Nye muligheder for behandling af infantile hæmangiomer med propranolol

Infantil hæmangiom (IG) er en almindelig godartet vaskulær tumor, der forekommer hovedsageligt hos premature og kvindelige spædbørn, med lokalisering hovedsageligt på hoved og nakke. Forekomsten blandt spædbørn er ifølge forskellige forfattere fra 1,1-2,6% til 10-12%. Infantil hæmangiom bestemmes ved fødslen eller kort tid efter det. Et træk ved infantil hæmangiom er muligheden for hurtig vækst i de første uger og måneder i livet med dannelsen af en grov kosmetisk defekt og en krænkelse af vitale funktioner.

Hemangiomer er en del af en stor gruppe af vaskulære anomalier. Under undersøgelsen af denne patologi er der udviklet mange forskellige klassifikationer. Dette arbejde er baseret på den internationalt anerkendte praksis for klassificering af International Society foreslået til studiet af vaskulære anomalier (ISSVA), hvorefter alle vaskulære anomalier bør opdeles i vaskulære tumorer og vaskulære misdannelser (fødselsdefekter).

Infantilt hæmangiom er den mest almindelige vaskulære tumor. Medfødte hæmangiomer (HH) ligner infantile hæmangiomer. Deres egenskab er den maksimale intrauterin vækst af tumoren, som ofte når store størrelser ved fødslen og kan have foci af nekrose som en manifestation af spontan regression, som allerede er begyndt.

Ved sjældent set vaskulære tumorer bør omfatte «tuftede» angiom og kaposhiformnye hemangioendothelioma, kan de kombineres med indtagelse af trombocytopeni (Casa syndrom - Bach - Merritt).

Vaskulære misdannelser ses sædvanligvis ikke ved fødslen eller maskeres for hæmangiomer. For dem er hverken spontan regression eller hurtig vækst karakteristisk. Øget læsion er mulig i perioder med fysiologisk strækning.

I sin udvikling gennemgår infantil hæmangioma fire faser. Den første fase (hurtig proliferation) er karakteriseret ved hurtig vækst, så væksten af tumoren bremser og en langsom proliferationsfase begynder. Under stabiliseringsfasen vokser tumoren ikke, men under opviklingsfasen gennemgår den omvendt udvikling.

I de fleste patienter varer den hurtige proliferationsfase fra 1 til 4 måneder, fase med langsom proliferation - op til 6 måneder, op til et år - stabiliseringsfasen og efter et år - invasionsfasen.

Den patologiske vækst af endotelceller spiller en nøglerolle i patogenesen af infantil hæmangiom. I processen med embryogenese dannes blodkar og blodceller fra mesodermen. Under indflydelse af specifikke aktivatorer af angiogenese hemangioblasts differentiere til mesoderm og ujævn kondenserende danner angiogene grupper: Endotelceller danner celler af angiogen ydre bånd, og røde blodlegemer - fra det indre.

Infantilt hæmangiom er afledt af hæmangioblaster. Celler af hemangiomer udtrykker markører fra hæmopoietiske og endotelceller. Efterfølgende differentieret angiogene gruppe omdannes til et primært vaskulær rør (vaskulogenese), og yderligere vækst finder sted allerede dannede vaskulære rør deres association i et lukket vaskulære netværk (angiogenese). Normal angiogenese slutter helt ved fødslen og genoptages kun i perioder med hurtig vækst med visse sygdomme og tilstande (iskæmi, traume) som kompenserende reaktion såvel som i forskellige patologiske tilstande (fx tumorer).

Regulering af angiogenese - er en kompleks multifaktoriel proces, men som de store regulatorer af de to faktorer kan identificeres: VEGF - vaskulær endotel vækstfaktor, som afhænger af fase og FRF - fibroblastvækstfaktor, der stiger i fase hurtig proliferation og reduceret og derefter fuldstændig forsvinder faser af stabilisering og involution.

I 85-90% af tilfældene underkastes infantile hæmangiomer spontan regression inden skolens alder, mens tumorfrekvensmarkørerne i fase af involution bestemmes af apoptose markører. Mekanismen for begyndelsen af reduktionen af infantil hæmangiom er ikke klart. Det er kendt, at deres reduktion er forbundet med en stigning i antallet af mastceller og en femfoldet stigning i antallet af apoptotiske celler, hvoraf en tredjedel er endotelceller.

I 10-15% af tilfældene af infantile hæmangiomer kræver indgriben i proliferativ fase af livstruende på grund af lokalisering (luftvejene), lokale komplikationer (sårdannelse og blødning), grove kosmetisk defekt og psykologiske traumatisering.

Indtil nu har terapi af infantil hæmangioma været tilstrækkeligt standardiseret - ret lang og i høje doser blev glucocorticoider (prednisolon eller methylprednisolon) anvendt. Med hormonbehandlingens ineffektivitet blev en andenlinjet lægemiddel, interferon, ordineret og med ineffektivitet, vincristin.

Glucocorticoider er særligt effektive i fasen med tidlig spredning på et højt niveau af VEGF, hvilket er hovedmål for steroider. De hæmmer væksten af tumoren og reducerer dens størrelse. Hyppigheden af stabilisering og ufuldstændig remission når 30-60% med de første tegn på forbedring kun i 2-3 uger. Prednisolon pr os gives normalt i en dosis på 5 mg / kg i 6-9 uger, derefter i en dosis på 2-3 mg / kg i 4 uger, vekslende modtagelse i de næste 6 uger. Steroider med denne doseringsregime bør gradvist afbrydes for at undgå adrenalkrise og fornyelse af hæmangiomvæksten.

Interferon alfa-2a eller 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ enheder / m2) inducerer tidlig involution af hæmangiomer store, blokerer migration af endotel- og glatte muskelceller, og fibroblaster ved at reducere produktionen af kollagen og basisk fibroblastvækstfaktor med de første tegn på regression efter 2-12 uge. Behandling.

Effektiviteten af vincristin er tæt på 100%, når dosisregime 0,05-1 mg / m ² infusion én gang om ugen med de første tegn på involution efter 3 ugers behandling.

Men når der anvendes standard medicin, forekommer der ofte alvorlige bivirkninger. Ved behandling af prednisolon - katarakt, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati, diabetes, leverens steatose; interferon feber, myalgi, leukopeni, hæmolytisk anæmi, pulmonitis, interstitial nefritis; vincristin - forstoppelse, smerter i underkæben, perifer neuropati, myelotoksicitet.

Alternative metoder til behandling af børns hemangiomer er laserkirurgi, sklerosanter og emboliserende stoffer, kryodeforstyrrelse, kirurgi eller deres forskellige kombinationer. Men i disse tilfælde er det ikke altid muligt at opnå det ønskede resultat.

Derfor var ny viden om en lovende agent for farmakoterapi af vaskulær hyperplasi, propranolol, der længe har været kendt som et antihypertensive lægemiddel, af stor interesse.

Propranolol er en ikke-selektiv beta-blokering med antianginal, hypotensiv og antiarytmisk virkning. Ikke-selektive beta-adrenoreceptorblokerende, det har en negativ chronotrop, dromo-, BATM og inotrope virkninger (puls bremser, hæmmer varmeledning og ophidselse og reducerer myocardial kontraktilitet).

I mange år har propranolol ikke kun været anvendt til voksne til behandling af hypertension, men også hos børn med hjertepatologi til korrigering af medfødte hjertesygdomme og arytmier. Under behandling af hjertepatologi hos børn viste medarbejderne på hospitalet i Bordeaux (Frankrig), ledet af Dr. S. Leaute-Labreze, at propranolol kan hæmme væksten og forårsage regression med hæmangiomer. I et barn med kombineret patologi - obstruktiv hypertrofisk myokardiopati og vedvarende nasal hemangioma, den næste dag efter indledningen af behandling med propanol blev det bemærket, at tumoren blev blødere og mørkere.

Dosis af kortikosteroider, som blev brugt til at behandle hemangiom med ringe succes, blev reduceret, men tumoren fortsatte med at falde. Efter ophør af behandling med kortikosteroider, fortsatte vækst af hemangioma ikke, og overfladen blev helt flad i den 14. Måned. Barnets liv.

Den anden observation på samme hospital blev lavet i et barn med overfladisk pediatrisk kapillær hæmangiom placeret på højre side af hovedet, hvilket ikke tillod at åbne det højre øje. På trods af behandling med kortikosteroider fortsatte tumoren at stige. Hertil kommer, at MR afslørede tilstedeværelsen af intraartikulære strukturer, der forårsager kompression af luftrøret og spiserøret. Ultralydet til patienten viste en stigning i hjerteudgang, i forbindelse med hvilken behandling med propranolol blev startet i en dosis på 2 mg / kg / dag. Syv dage senere kunne barnet åbne sit højre øje, og dannelsen nær parotidkirtlen faldt betydeligt i størrelse. Behandling med prednisolon blev afbrudt inden 4. Måned. Barnets liv, opståen af vækst opstod ikke. Ved den 9. Måned. Tilfredsstillende åbnet det højre øje, og der var ingen alvorlig synsvanskeligheder.

Efter det skriftlige informerede samtykke blev modtaget fra forældrene blev propranolol givet til ni flere børn med svære eller desinficerende børns kapillære hæmangiomer. I alle patienter, 24 timer efter behandlingsstart, blev der observeret en farveændring med hæmangiomer fra intens rød til violet og en mærkbar blødgøring af læsionen. Derefter fortsatte hemangiomaerne at regressere, indtil de blev næsten flade, med resterende telangiectasi i huden. Der blev ikke rapporteret nogen systemiske bivirkninger.

Medarbejdere i Børnenes Klinisk Hospital i Zürich (Schweiz) gennemførte en retrospektiv analyse af data fra december 2008 til den december 2009 om effektiviteten af propranolol som førstevalg til behandling af vaskulær hyperplasi, samt dens indvirkning på hæmodynamik. Evalueringen blev udført i en homogen gruppe af børn med proliferative problemhemangiomer mod behandling med propranolol (2 mg / kg / dag). Problem-hemangiomer blev defineret som hæmangiomer, hvilket uundgåeligt medfører funktionelle eller kosmetiske defekter i fravær af behandling. Patienter, der ikke var ældre end 9 måneder gamle, som gennemgik en hel 2-dages nosokomiel undersøgelse, blev inkluderet i undersøgelsen, forudsat at der ikke var nogen tidligere kortikosteroidbehandling. Patientforældre måtte indvilge i brugen af stoffet til indirekte formål. Foruden behandling med propranolol er der ikke udført nogen alternativ eller adjuverende behandling (to spædbørn har tidligere ikke haft succes med laserterapi - deres tumorer fortsatte med at stige i størrelse).

Resultatet blev estimeret ud fra fotografier ved hjælp af en visuel analog skala (VAS), ifølge ultralyd og om nødvendigt en oftalmologisk undersøgelse. Følsomhed over for terapi og hæmodynamiske parametre blev registreret fra begyndelsen af behandlingen i lang tid på faste tidspunkter. Femogtyvende børn blev inkluderet i undersøgelsen (middelalder 3,6 (1,5-9,1) måneder). Den gennemsnitlige opfølgningstid var 14 (9-20) måneder. Og 14 patienter afsluttede behandlingen i en gennemsnitlig alder på 14,3 (11,4-22,1) måneder. Med en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 10,5 (7,5-16) måneder. Hos alle patienter efter 7 måneder. Et signifikant fald i intensiteten af hemangiomfarvning (op til -9 i VAS) og et signifikant fald i hyperplasi (op til -10 VAS) blev observeret. Tykkelsen af læsioner påvist ved ultralyd, ved behandlingens begyndelse og efter 1 måned, i gennemsnit 14 (7-28) mm og 10 (5-23) mm. Hos børn med læsioner af de periokulære steder blev astigmatisme og amblyopi elimineret inden for 8 uger. Samlet tolerance af lægemidlet var godt, ingen hæmodynamiske ændringer blev noteret. Alt i alt, bivirkninger under behandlingen med propranolol er meget lille sammenlignet med alvorlige bivirkninger af kortikosteroider og interferon-a (udvikling spastisk diplegi med en sandsynlighed på 25%). Der var ingen signifikante forskelle i modtagelighed mellem den dybe og overfladiske hæmangiomer, men det skaber en vis indtryk af, at overfladiske hemangiomas efterlade teleangiektazicheskie forandringer i huden, mens dybe hemangiomas er mere tilbøjelige til at forsvinde helt.

Hos to af de 14 patienter, der gennemgik behandling, blev der observeret en lille genvækst og mørkning af hyperplasien 8 uger efter ophør af behandlingen. Disse patienter blev omdelt behandling med propranolol 11 og 8,5 måneder. Henholdsvis med et vellykket resultat. Tilbagefald synes tilsyneladende at forekomme i omkring 20-40% af tilfældene. Det er bemærkelsesværdigt, at den gentagne vækst af hæmangiomer efter stopbehandling også blev observeret hos børn ældre end 12-14 måneder, dvs. På et tidspunkt, hvor proliferationen af hyperplasi antages at være afsluttet. Dette uventede fænomen kan indikere, at propranolol hæmmer naturlig vækst af hæmangiomer. Tegn, der angiver muligheden for genoptagelse af vækst efter afbrydelse af behandlingen, er endnu ikke kendt. Tilbagefald af hæmangiomer forekommer dog normalt let, og patienter reagerer godt på gentagen terapi.

Strenge kriterier for udvælgelsen afviste forskningen fra schweiziske læger, som beskrev grupper af patienter i forskellige aldre, der havde forskellige stadier og strømme af hæmangiomer og modtaget alternativ terapi sammen med propranolol. Den fremragende virkning og god tolerance af propranolol blev bekræftet, og det blev foreslået at anvende det som et førstelinje lægemiddel til behandling af børns hemangiomer.

J. Goswamy et al. Rapporterede anvendelsen af propranolol (2 mg / kg / dag fordelt på 3 doser) hos 12 børn (9 piger) med en gennemsnitlig alder på 4,5 måneder i 1-9 uger. (i gennemsnit - 4 uger), der tidligere blev behandlet med kortikosteroider som første-line behandling. Der var ingen bivirkninger ved behandling af propranolol, med undtagelse af forbigående bradykardi hos en patient, som forsvandt alene. Forfatterne mener, at propranolol kan være den foretrukne løsning til behandling af infantil hæmangiom som et første-line stof.

Lignende resultater blev opnået af YBJin et al. I en prospektiv undersøgelse af anvendelsen af propranolol som første lægemiddel til behandling af infantil hæmangiom hos 78 børn med en gennemsnitlig alder på 3,7 måneder (1,1-9,2 måneder). Terapi varede i gennemsnit 7,6 måneder (2,1-18 måneder). Efter en uges behandling blev regression af hæmangiomet observeret i 88,5% af tilfældene og efter 1 måned. - i 98,7%. Før behandling blev ulceration af hæmangiomer forekommet hos 14 patienter, det fandt sted efter 2 måneder. Behandling med propranolol. Svage bivirkninger af propranol var i 15,4% af tilfældene, gentagen vækst af hæmangiomer efter seponering af behandlingen - i 35,9%.

A. Zvulunov et al. Rapporterede resultaterne af behandling med propranolol (2,1 mg / kg / dag, område 1,5 til 3 mg / kg / dag i 1-8 måneder i gennemsnit 3,6 måneder). 42 syge børn (alder fra 7 til 12 måneder) med hæmangiomer i postproliferativ fase. Indekset for den visuelle skala af hæmangiomer som følge af behandling faldt fra 6,8 til 2,6 (p <0,001). Før behandling blev værdien af denne indikator faldet for 0,4% i måneden og ved behandling med propranolol - med 0,9% (p <0,001). Bivirkninger var små og blev observeret hos 4 patienter: 2 havde forbigående søvnforstyrrelser, 1 havde forbigående dyspnø og 1 havde døsighed. Det var under ingen omstændigheder nødvendigt at afbryde behandlingen med propranolol. Baseret på disse resultater, forfatterne opnå en rimelig konklusion, at propranolol er enestående effektiv i behandling hemangiomas og kan anbefales som en første lægemiddel til behandling af infantile hæmangiomer ikke kun spredning, men også i postproliferativnoy fase.

Ifølge litteraturen viser resultaterne af anvendelsen af propranolol i infantil hæmangioma i 3 år de åbenlyse fordele ved dette lægemiddel over den tidligere anvendte prednisolon, interferon, vincristin:

• suspension af ikke kun vækst, men også en reduktion i tumorens størrelse med et 100% resultat;
• De første tegn på forbedring (ændringer i farve og tæthed af tumoren) så tidligt som den første behandlingsdag;
• en signifikant reduktion i tidsforløbet af det naturlige forløb af infantil hæmangiom
• muligheden for aflysning af glukokortikoider
• mindre behandlingstid
• sjældne og tilbagevendende tilbagefald
• mindre antal og lethed af bivirkninger;
• billighed af lægemidlet
• multidirektionelle virkningsmekanisme.

Lad os se nærmere på virkningsmekanismen for propranolol. Propranolol forårsager en indsnævring af blodkarrene i hemangiomet. Som det er velkendt, er det reguleret af forskellige endogene faktorer, blandt hvilke den centrale rolle spilles af det autonome nervesystem neurotransmitter adrenalin, der kan forårsage vasokonstriktion ved at aktivere beta1-adrenerge receptorer eller vasodilation ved at aktivere beta2-adrenerge receptorer. Afhængigt af partialtrykket af ilt og kuldioxid øges eller reduceres fartøjets tone i overensstemmelse hermed. Endvidere er tonen reguleret og andre mediatorer, som enten snøre fartøjer (endothelin-1, angiotensin II, vasopressin) eller ekspanderende dem (prostacyclin, nitrogenoxid og dopamin).

Vasodilaterende virkning af adrenalin forårsaget af beta2-adrenoceptor-aktivering medieret af en kaskade af biokemisk signaltransmission. Adrenalinaktiverede beta2-receptorer interagerer med Gs-protein i endotelceller. Denne trimer GTP-bindende protein i interaktionen med receptoren sønderdeles ved a-subunit, som er udveksling af BNP for GTP er aktiveret, og beta-gamma-underenheden (det kan besidde iboende aktivitet), a-underenheden interagerer med membran enzym adenylatcyclase. Adenylatcyclase katalyserer omdannelsen af ATP til cyklisk AMP (cAMP), der tjener som en anden messenger og aktiverer proteinkinase A (cAMP-afhængig kinase A). De aktiverede katalytiske underenheder af A-kinase phosphorylerer derefter forskellige proteiner, som er dens substrater. Dette overfører phosphatgruppen fra ATP til en specifik aminosyrerest (serier eller threonin). I endotelceller, aktiveret A-kinase stimulerer NO-syntase, som fører til øget NO-produktion og frigivelse. NO diffunderer ind glatte muskelceller, som igen aktiverer opløselig guanylatcyclase som katalyserer dannelsen af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP). Sidstnævnte aktiverer proteinkinase G, som inducerer vaskulær afslapning ved phosphorylering af myosin.

Propranolol hæmmer vasodilatorvirkningen af adrenalin ved at blokere beta2-adrenoreceptorer. Som et resultat af indsnævringen af blodkarrene reduceres blodstrømmen i tumoren, tumorens farve ændres, og dens intensitet bliver (mildere) 1-3 dage efter behandlingens start.

1. Vasodilatation. Vaskulær tone kontrol, beta-adrenerg agonist forårsager vasodilation gennem frigivelse af NO. I modsætning hertil forårsager beta-adrenerge antagonister, såsom propranolol, vasokonstriktion (ved at hæmme syntesen og frigive NO).
2. Angiogenese. Beta-adrenerge agonister stimulerer syntesen af pro-angiogeniske faktorer (vækstfaktorer (VEGF og bFGF) og matrixmetalloproteinaser (MMP-2 og MMP-9)), og aktivere de proangiogene kaskader (ERK / MAPK), er der ledsages af øget angiogenese. Propranolol nedsætter niveauet af pro-angiogeniske protein og inhiberer kaskade af ERK / MAPK, som ledsages af et fald på angiogenese.
3. Apoptose. Beta-adrenerge agonister inhiberer apoptose med src. I modsætning hertil indikerer beta-blokkere apoptose.

Propranolol reducerer også ekspressionen af VEGF. I den proliferative fase af hemangioma dannelse forøger collagenase IV, proangiogene faktorer, vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) og, i mindre grad, fibroblastvækstfaktor. Ved invasion af hæmangiom formindskes deres dannelse. Vævsinhibitoren af metalloproteinase (TIMP) udtrykkes kun i fase af invasion af hemangioma. Når hypoxi øger VEGF-ekspression som følge af en stigning af transkriptionsfaktoren, hypoxi inducerbar HIF-la: iltmangel fører til øget intracellulær koncentration af HIF-la i aktiv form. HIF-la inducerer transskription af VEGF-genet, hvilket resulterer i øget proliferation af endotelceller og omgivende udskilte proteaser (metalloproteaser), som er nødvendige for reorganisering af ekstracellulære matrix differentieringsfaktorer koordinering vaskulære celler (endotelceller, glatte muskelceller, pericytter) og angiogenese. De nyligt dannede kar øger levering af oxygen, hvilket fører til et fald i den aktive form af HIF-la niveauer og efterfølgende ekspression af VEGF. Følgelig er der fysiologiske mekanismer til regulering af angiogenese, når oxygentrykets partialtryk ændres.

Vigtigt er VEGF-ekspression styres ikke kun oxygenpartialtrykket (med bistand af HIF-la), men også af den adrenerge stimulering. Det har vist sig, at epinephrin og norepinephrin kan inducere VEGF-ekspression. Src - er en mediator af proteinkinase A, som hører til familien af cytoplasmatiske tyrosinkinase involveret i signaltransduktionskaskade af ekstracellulære signal-afhængige kinaser (ERK) / mitogenstimuliruemyh proteinkinaser (MAPK). ERK, og MAPK er serin / threonin-kinaser phosphorylerer nukleare transkriptionsfaktorer, som regulerer ekspressionen af mange gener involveret i at kontrollere proliferation. VEGF selv har pro-angiogene virkninger, i det mindste delvist forårsaget af aktiveringen af ERK / MAPK-kaskaden. Derfor, når stimulere beta2-adrenoceptor proliferation af endotelceller kan aktiveres af to forskellige mekanismer: forøgelse af aktiviteten af signalvejen ERK / MAPK (sandsynligvis ved src, ikke-cellulær receptor) og induktion af frigivelsen af VEGF, som selv kan aktivere kaskade af ERK / MAPK . Derfor beta-blokkere, såsom propranolol, reducerer ekspressionen af VEGF, inhiberer angiogenese. Under hensyntagen til at den endoteliale celleproliferative lidelse er kritisk i patogenesen af hæmangiomer, kan evnen til at inhibere beta-blokkere VEGF-aktivitet forklares ved deres udtalt effekt på proliferationen af hæmangiomer. Det er interessant at bemærke, at en lignende effekt blev set for kortikosteroider stadig anvendes til behandling af hæmangiomer.

Et andet træk ved beta-blokkere er deres virkning på aktiviteten af matrixmetalloproteinaser (MMP) relateret til opløselige og membranbundne proteinaser, der katalyserer nedbrydningen og transformationen af ekstracellulære matrixproteiner. De spiller en central rolle i fysiologiske og patofysiologiske processer, såsom proliferation af celler, deres migrering og adhæsion, embryogenese, sårheling og angiogenese involveret i tumorvækst og metastase. Under fysiologiske betingelser, er aktiviteten af MMP reguleres på forskellige niveauer: transskription, aktivering af inaktive forstadier (tsimogenov), interaktion med komponenter af den ekstracellulære matrix, og inhibering af endogene inhibitorer, såsom TIMP.

Hos børn med hæmangiomer i proliferativ fase blev stigende niveauer af isoenzymer MMP-2 og MMP-9 i blod og vævsprøver afsløret. MMP-9 er involveret i migrationen af endotelceller og tubulogenese (den indledende fase af angiogenese). Det har vist sig, at hæmning af MMP-9 forsinker angiogenese af endotelceller fra humane mikrovogne.

Der er tegn på, at udtrykket af MMP-9 og MMP-2 er reguleret af beta-adrenoreceptorer. Den forøgede ekspression af MMP-2 og MMP-9 forårsaget af agonister (epinephrin og norepinephrin) hæmmes af propranolol. Faldet i propranololekspression af MMP-9 fører til inhibering af tubulogenese af endotelceller, hvilket er mekanismen for den antiangiogene virkning af propranolol.

Apoptoseprocesserne reguleres af et antal kapsler, procapsase og proteiner fra B-cellefamilien af lymfom 2 (bcl-2). Et lavt niveau af apoptose observeres i den proliferative fase i hæmangiomer. Imidlertid øges frekvensen af apoptose 5 gange i involutionfasen, og ekspressionen af bcl-2-proteininhiberende apoptose reduceres parallelt. Blockade af beta-adrenerge receptorer med propranolol kan inducere apoptose i forskellige celler: i endotelceller eller i kræftceller i bugspytkirtlen. Interessant nok har beta1-selektive blokeringsmetoprolol en langt mindre udtalt apoptotisk virkning, og beta2-selektiv blokkerer butoxamin inducerer kraftigt apoptose sammenlignet med propranolol. Følgelig kan induktionen af apoptose være en anden mulig mekanisme til den terapeutiske virkning af propranolol mod børns hemangiomer.

Med alle fordelene ved propranolol er det som noget middel ikke blottet for mangler - bivirkninger. Dette er en velkendt bradykardi, hypotension, AV-blokkeret, bronchospasme (normalt hos atopiske børn), Raynauds syndrom, sjældent - hudallergiske reaktioner.

Hvis sådanne overtrædelser oprindeligt er til stede, er dette en kontraindikation for udpegelsen af propranolol. Derfor er omhyggeligt udvælgelse af patienter, inden behandlingen påbegyndes med dette lægemiddel. Brug af beta-blokkere bør undgås i den første uge af livet, når nyfødte gradvist når det optimale niveau af mælkeindtag, og chancerne for at udvikle spontan hypoglykæmi er høje. De fleste spædbørn med hæmangiomer, der modtager behandling, er ældre og har tilstrækkelig ernæringsstatus.

Propranolol anvendes i små børn for forskellige indikationer (hypertension, medfødte hjertefejl, supraventrikulær takykardi, aflange QT-syndrom, hyperthyroidisme) ved en dosis på 8 mg / kg / dag. Ved behandling af hæmangiomer propranolol observerede komplikationer som hypotension, bradykardi og sinus hypoglykæmi, som ikke havde nogen alvorlig klinisk betydning, men pegede på behovet for en omhyggelig overvågning og kontrol af alle spædbørn med propranolol i behandlingen af hæmangiomer. Mulige bungy virkninger af propranolol er meget minimal klinisk betydning i sammenligning med alvorlige bivirkninger (spastisk diplegi) tidligere anvendte antiangiogene lægemidler, såsom interferon-a. De uønskede virkninger af kortikosteroidbehandling er også velkendte.

Den foreslåede doseringsregime for propranolol - 2-3 mg / kg i 2-3 doser - tager ikke højde for patientens individuelle karakteristika. Graden af biotransformation af propranolol varierer signifikant hos forskellige patienter, og i forbindelse hermed kan der opnås koncentrationer, der afviger fra hinanden med en faktor på 10-20, når samme dosis af lægemidlet indgives. Dette skyldes, at propranolol metaboliseres med deltagelse af cytokrom B-450 isoenzym CYP2D6, som har genetisk polymorfisme. Hele befolkningen er opdelt i langsomme, hurtige og normale metaboliseringsmidler. Resultatet af mutationen af CYP2D6-genet kan være manglen på syntese af dette enzym, syntesen af et defekt protein manglende aktivitet eller med reduceret aktivitet. Forekomsten af langsom metaboliserende stoffer blandt forskellige etniske grupper varierer meget. Det er kendt, at der i den europæiske befolkning, herunder blandt russerne, er 5-10% af dem.

Den kliniske betydning af langsom metabolisme - i at forøge virkningen tildelt de sædvanlige terapeutiske doser af propranolol og meget mere hyppige og tidligt (på grund af faldet i clearance) udvikling af bivirkninger såsom hypotension, bradykardi, AV-blok og bronkospasme.

Hurtige metabolisatorer til CYP2D6 er bærere af en mutant allel, hvilket er en fordobling (dobbeltarbejde) af CYP2D6 genet.

Hos sådanne patienter bør man forvente et fald i den terapeutiske effekt som følge af accelereret biotransformation og eliminering af lægemidlet, så propranolol skal gives med en forhøjet dosis på 3 mg / kg eller oftere 4 gange om dagen.

Men selv ved et normalt niveau i en lang periode med propranolol metabolisme dens anvendelse fører til et fald i biotransformationen af lægemidlet, som er ledsaget af en stigning i dets eliminationshalveringstid periode. Følgelig bør hyppigheden af indgivelse af lægemidlet reduceres eller dosis reduceres til 1 / 4-1 / 2 af indledende dosis. Det ville derfor være hensigtsmæssigt i patienter med infantil hemangioma før ordination propranolol bestemme den oprindelige aktivitet af CYP2D6, som vil identificere en gruppe mennesker med langsom, hurtig og normal metabolisme af propranolol for at vælge den korrekte dosis til patienten for at optimere dosis af propranolol og dens terapeutiske virkning. Samtidig umuligheden bestemmelse cytochrom P450-isoenzymer kan begynde behandling med propranolol med startdosis på 1 mg / kg, med modtagefrekvens 2 gange om dagen, og i fravær af markante ændringer i hjertefrekvens, blodtryk eller andre bivirkninger hæve den til Det anbefalede niveau på 2 mg / kg 3 gange om dagen.

På baggrund af ovenstående foreslår forfatterne følgende taktikker til overvågning af patienter, der er ordineret propranolol.

I de første 6 timer efter ordinering af propranolol overvåges blodtryk og puls hver time. I mangel af bivirkninger frigives barnet til hjemmebehandling og kontrolleres derefter 10 dage senere, derefter en gang om måneden - for at vurdere stoffets tolerabilitet. I dette tilfælde måles blodtryk og puls, vægt (til dosisjustering). Om muligt udføres en ultralydsmåling af tumoren på den 60. Behandlingsdag. I hvert besøg fotograferes tumoren. En regelmæssig centimeter tape kan også bruges til at måle tumoren.

Kliniske undersøgelser af anvendelsen af propranolol til behandling af infantil hæmangiom blev udført i RCCH (Moskva).

Formålet med undersøgelsen var at bestemme indikationerne for at udarbejde behandlingsregimer, overvåge lægemiddelterapien og effektivitetskriterierne for behandling af angiogeneseblokere ved infantil hæmangiom.

Patienter med infantil hæmangiom blev udvalgt i spredningstrinnet (45 patienter fra 2 måneder til 1,5 år). Undersøgelsen omfattede ikke patienter med kontraindikationer til udnævnelsen af beta-blokkere.

Alle patienter inkluderet i undersøgelsen blev ordineret propranolol i en periode på 6 måneder. Startdosis er 1 mg / kg / dag. Med en uopdagelig tumorregression blev dosen forøget til 3 mg / kg / dag, eller prednisolon blev yderligere ordineret, og hos patienter ældre end 1 år blev endovaskulær okklusion udført.

Inden behandlingen begyndte, blev der udført en detaljeret beskrivelse af lokal status og fotografering. Efter udnævnelsen af terapi i 7 dage blev den lokale status vurderet dagligt og derefter - en gang om måneden.

For at bestemme sikkerheden ved behandling hos patienter inden udnævnelsen af behandling blev elektrokardiografi med en vurdering af puls og atrioventrikulær ledning udført. I løbet af de første 7 dage. Puls blev målt dagligt, og på den syvende dag blev elektrokardiografi (i det følgende - månedligt) udført. Patienter over 10 år blev også overvåget for arterielt blodtryk og ekstern respirationsfunktion.

Ved udvikling af bradykardi blev atrioventrikulære blokader af II-III grader, arteriel hypotension og bronchial obstruktion afbrudt.

Resultaterne blev evalueret ved at standse væksten og reducere størrelsen af hæmangiomet, reducere dets tæthed og lysstyrke, såvel som helbredelse af trofiske lidelser ved tumorens overflade og fraværet af negativ klinisk dynamik.

Den seks måneders behandling blev afsluttet hos 10 patienter. I 6 patienter blev behandlingen afbrudt på grund af bivirkninger, hos 29 - behandlingen fortsatte. Alle patienter, der afsluttede behandlingen, havde fuldstændig regression af hemangiomet, men tre patienter havde brug for en forøgelse af dosis propranolol, og en havde endovaskulær okklusion. Ved fortsat behandling er hæmangiomer i forskellige stadier af regression, men graden af regression varierer. Hos 11 patienter var det utilstrækkeligt, hvilket krævede korrektion af behandlingen: Forøgelse af dosis propranolol (10 patienter), tilføjelse af andre behandlinger, herunder kortikosteroider (3 patienter) og endovaskulær okklusion (5 patienter).

Som et resultat af vores undersøgelser kan vi konkludere, at propranolol er effektivt og tilstrækkeligt sikkert til behandling af infantil hæmangiom og kan anvendes som første linje forberedelse. Den udtalte terapeutiske effekt af propranolol mod vækst af hæmangiomer kan skyldes tre molekylære mekanismer: vasokonstriktion, hæmning af angiogenese og induktion af apoptose. Alle kan være involveret i alle stadier af behandling: tidligt (forandring i overfladen af overfladen ved hæmangiomer), mellemliggende (stoppe væksten af hæmangiom) og sent (tumorregression). Apoptose fører ikke altid til en fuldstændig regression af hemangiomet, og efter ophør af behandling med propranolol kan væksten genoptages. Behandlingen bør vare indtil færdiggørelsen af den proliferative fase af hæmangiom. For at udvikle en protokol til optimal dosering af hver patient er der behov for yderligere forskning.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Honning. Videnskaber AA Mylnikov, Cand. Honning. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nye muligheder for behandling af infantile hæmangiomer ved hjælp af propranolol // Praktisk medicin. 8 (64) december 2012 / volumen 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],