Nye muligheder i behandlingen af infantile hæmangiomer med propranolol

Infantilt hæmangiom (IH) er en almindelig godartet vaskulær tumor, der hovedsageligt forekommer hos for tidligt fødte og piger, og som overvejende er lokaliseret på hoved og hals. Incidensen blandt fuldbårne nyfødte varierer ifølge forskellige forfattere fra 1,1-2,6% til 10-12%. Infantilt hæmangiom diagnosticeres ved fødslen eller kort efter. Et kendetegn ved infantilt hæmangiom er muligheden for hurtig vækst i løbet af de første uger og måneder af livet med dannelse af en grov kosmetisk defekt og forstyrrelse af vitale funktioner.

Hæmangiomer er en del af en stor gruppe af vaskulære anomalier. Under studiet af denne patologi er der blevet udviklet mange forskellige klassifikationer. Dette arbejde er baseret på den klassifikation, der er accepteret i verdenspraksis, foreslået af International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), ifølge hvilken alle vaskulære anomalier skal opdeles i vaskulære tumorer og vaskulære misdannelser (udviklingsdefekter).

Infantilt hæmangiom er den mest almindelige vaskulære tumor. Medfødte hæmangiomer (CH) ligner infantilt hæmangiom. Deres særegenhed er maksimal intrauterin tumorvækst, som ofte når store størrelser ved fødslen og kan have nekrosefokus som en manifestation af spontan regression, der allerede er begyndt.

Sjældne vaskulære tumorer omfatter tuftede angiomer og kaposiforme hæmangioendoteliomer; de kan kombineres med forbrugstrombocytopeni (Kazakh-Merritt syndrom).

Vaskulære misdannelser er normalt enten ikke synlige ved fødslen eller er forklædt som hæmangiomer. De er ikke karakteriseret ved hverken spontan regression eller hurtig vækst. En stigning i læsionens volumen er mulig i perioder med fysiologisk strækning.

Infantilt hæmangiom gennemgår fire faser i sin udvikling. Den første fase (hurtig proliferation) er karakteriseret ved hurtig vækst, derefter aftager tumorvæksten, og der opstår en langsom proliferationsfase. I stabiliseringsfasen vokser tumoren ikke, og i involutionsfasen gennemgår den en omvendt udvikling.

Hos de fleste patienter varer den hurtige proliferationsfase fra 1 til 4 måneder, den langsomme proliferationsfase varer op til 6 måneder, stabiliseringsfasen varer op til et år, og efter et år involutionsfasen.

Patologisk vækst af endotelceller spiller en nøglerolle i patogenesen af infantilt hæmangiom. Under embryogenesen dannes blodkar og blodlegemer fra mesodermen. Under påvirkning af specifikke angiogeneseaktivatorer differentierer mesodermen til hæmangioblaster og danner ujævnt kompakterende angiogene grupper: endotelceller dannes fra de ydre celler i den angiogene gruppe, og blodlegemer dannes fra de indre.

Infantilt hæmangiom stammer fra hæmangioblaster. Hæmangiomceller udtrykker markører fra hæmatopoietiske og endotelceller. Derefter omdannes den differentierede angiogene gruppe til et primært vaskulært rør (vaskulogenese), og derefter sker væksten af allerede dannede vaskulære rør, deres forening til et lukket vaskulært netværk (angiogenese). Normal angiogenese ophører fuldstændigt ved fødslen og genoptages kun i perioder med hurtig vækst, ved nogle sygdomme og tilstande (iskæmi, traume) som en kompenserende reaktion, såvel som ved forskellige patologiske tilstande (for eksempel tumorer).

Regulering af angiogenese er en kompleks multifaktoriel proces, men to faktorer kan identificeres som de vigtigste regulatorer: VEGF - vaskulær endotelvækstfaktor, afhængig af fasen, og FRF - fibroblastvækstfaktor, som stiger i fasen med hurtig proliferation og falder, og derefter forsvinder fuldstændigt i faserne med stabilisering og involution.

I 85-90% af tilfældene undergår infantile hæmangiomer spontan regression før skolealderen, og i involutionsfasen bestemmes apoptosemarkører i tumorceller. Mekanismen for reduktion af infantil hæmangiom er uklar. Det er kendt, at deres reduktion er forbundet med en stigning i antallet af mastceller og en femdobling af antallet af apoptotiske celler, hvoraf en tredjedel er endotelceller.

I 10-15% af tilfældene kræver infantile hæmangiomer intervention i den proliferative fase på grund af livstruende lokalisering (luftvejene), lokale komplikationer (ulceration og blødning), grov kosmetisk defekt og psykologisk traume.

Indtil nu har behandlingen af infantilt hæmangiom været ret standardiseret - glukokortikoider (prednisolon eller methylprednisolon) har været anvendt i ret lang tid og i høje doser. Hvis hormonbehandling er ineffektiv, ordineres et andetlinjelægemiddel, interferon, og hvis det er ineffektivt, vincristin.

Glukokortikoider er særligt effektive i den tidlige proliferationsfase med høje niveauer af VEGF, som er det primære mål for steroider. De hæmmer tumorvækst og reducerer dens størrelse. Hyppigheden af stabilisering og ufuldstændig remission når 30-60% med de første tegn på forbedring først i 2.-3. uge. Prednisolon per os ordineres normalt i en dosis på 5 mg/kg i 6-9 uger, derefter i en dosis på 2-3 mg/kg i yderligere 4 uger, med alternerende indtagelse - de næste 6 uger. Steroider med denne doseringsregime bør seponeres gradvist for at undgå binyrebarkkrise og genoptagelse af hæmangiomvækst.

Interferon alfa-2a eller 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) inducerer tidlig involution af store hæmangiomer ved at blokere migrationen af endotel- og glatmuskelceller samt fibroblaster ved at reducere produktionen af kollagen og basisk fibroblastvækstfaktor med de første tegn på regression efter 2-12 ugers behandling.

Vincristins effekt er tæt på 100 % ved en dosering på 0,05-1 mg/m2 ^ved infusion én gang om ugen med indledende tegn på involution efter 3 ugers behandling.

Men ved brug af standardlægemidler opstår der ofte alvorlige bivirkninger. Ved behandling med prednisolon - grå stær, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati, diabetes, leversteatose; med interferon - feber, muskelsmerter, leukopeni, hæmolytisk anæmi, pulmonitis, interstitiel nefritis; med vincristin - forstoppelse, smerter i underkæben, perifer neuropati, myelotoksicitet.

Alternative metoder til behandling af infantile hæmangiomer omfatter laserkirurgi, skleroserende og emboliske midler, kryodestruktion, kirurgi eller forskellige kombinationer deraf. Men selv i disse tilfælde er det ikke altid muligt at opnå det ønskede resultat.

Derfor vakte ny information om et lovende lægemiddel til farmakoterapi af vaskulær hyperplasi - propranolol, som længe har været kendt som et antihypertensivt lægemiddel.

Propranolol er en ikke-selektiv betablokker med antianginøse, hypotensive og antiarytmiske virkninger. Den blokerer ikke-selektivt beta-adrenerge receptorer og har en negativ krono-, dromo-, bathmo- og inotrop effekt (nedsætter hjertefrekvensen, hæmmer ledning og excitabilitet, reducerer myokardiets kontraktilitet).

I mange år er propranolol ikke kun blevet brugt til behandling af forhøjet blodtryk hos voksne, men også til børn med hjertesygdomme for at korrigere medfødte hjertefejl og arytmier. I forbindelse med behandling af hjertesygdomme hos børn opdagede medarbejdere på Bordeaux hospital (Frankrig), ledet af Dr. S. Leaute-Labreze, at propranolol kan hæmme vækst og forårsage regression af hæmangiomer. Hos et barn med en kombineret patologi - obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati og vedvarende nasalt hæmangiom - blev det dagen efter starten af behandlingen med propanol bemærket, at tumoren blev blødere og mørkere.

Dosis af kortikosteroider, som var blevet brugt til at behandle hæmangiomet med ringe succes, blev reduceret, men tumoren fortsatte med at skrumpe. Efter ophør af kortikosteroidbehandling voksede hæmangiomet ikke igen, og dets overflade blev helt flad i den 14. måned af barnets liv.

Den anden observation på samme hospital blev foretaget hos et barn med et superficielt infantilt kapillært hæmangiom lokaliseret på højre side af hovedet, hvilket forhindrede åbning af det højre øje. Trods behandling med kortikosteroider fortsatte tumoren med at vokse. Derudover afslørede MR-scanning tilstedeværelsen af intracervikale læsioner, der forårsagede kompression af luftrøret og spiserøret. Ultralyd udført på patienten viste en stigning i hjertets minutvolumen, i forbindelse med hvilken behandling med propranolol blev påbegyndt med en dosis på 2 mg/kg/dag. Syv dage senere var barnet i stand til at åbne det højre øje, og massen nær ørespytkirtlen var signifikant reduceret i størrelse. Behandling med prednisolon blev afbrudt i barnets 4. levemåned, og der var intet tilbagefald af vækst. Ved den 9. måned åbnede det højre øje sig tilfredsstillende, og der blev ikke observeret nogen alvorlig synsnedsættelse.

Efter indhentning af skriftligt informeret samtykke fra forældrene blev propranololbehandling påbegyndt hos yderligere ni børn med svære eller vansirende infantile kapillære hæmangiomer. Alle patienter oplevede en ændring i hæmangiomernes farve fra intens rød til lilla og en mærkbar blødgøring af læsionen inden for 24 timer efter behandlingsstart. Hæmangiomer fortsatte derefter med at regressere, indtil de var næsten flade med resterende telangiektasi i huden. Der blev ikke rapporteret om systemiske bivirkninger.

Personalet på Børneklinikken i Zürich (Schweiz) udførte en retrospektiv analyse af data fra december 2008 til december 2009 om propranolols effekt som førstelinjelægemiddel til behandling af vaskulær hyperplasi, samt dets effekt på hæmodynamikken. Evalueringen blev udført i en homogen gruppe af børn med prolifererende problemhæmangiomer behandlet med propranolol (2 mg/kg/dag). Problemhæmangiomer blev defineret som hæmangiomer, der uundgåeligt fører til funktionelle eller kosmetiske defekter i mangel af behandling. Undersøgelsen omfattede patienter i alderen 9 måneder eller yngre, som havde gennemgået en komplet 2-dages hospitalsundersøgelse, og som ikke tidligere havde modtaget kortikosteroidbehandling. Patienternes forældre skulle give samtykke til brug af lægemidlet til et off-label-formål. Bortset fra propranololbehandling blev der ikke givet nogen alternativ eller adjuverende behandling (to spædbørn var tidligere blevet behandlet med laserterapi uden succes - deres tumorer fortsatte med at vokse i størrelse).

Resultatet blev vurderet ved hjælp af fotografier ved hjælp af en visuel analog skala (VAS), ultralydsdata og, når det var nødvendigt, oftalmologisk undersøgelse. Respons på behandling og hæmodynamiske parametre blev registreret fra behandlingens start over en lang periode på faste tidspunkter. 25 børn (gennemsnitsalder 3,6 (1,5-9,1) måneder) blev inkluderet i studiet. Den gennemsnitlige opfølgningstid var 14 (9-20) måneder, og 14 patienter gennemførte behandlingsforløbet i en gennemsnitsalder på 14,3 (11,4-22,1) måneder med en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 10,5 (7,5-16) måneder. Alle patienter viste efter 7 måneder et signifikant fald i intensiteten af hæmangiomfarvning (til -9 ifølge VAS) og et signifikant fald i størrelsen af hyperplasi (til -10 ifølge VAS). Den gennemsnitlige læsionstykkelse detekteret ved ultralyd i begyndelsen af behandlingen og efter 1 måned var henholdsvis 14 (7-28) mm og 10 (5-23) mm. Hos børn med læsioner i de periokulære områder forsvandt astigmatisme og amblyopi inden for 8 uger. Den samlede tolerabilitet af lægemidlet var god, der blev ikke observeret nogen hæmodynamiske ændringer. Generelt er bivirkningerne under behandling med propranolol meget små sammenlignet med de alvorlige bivirkninger af kortikosteroider og interferon-a (udvikling af spastisk diplegi med en sandsynlighed på op til 25%). Der blev ikke fundet signifikante forskelle i modtagelighed mellem dybe og overfladiske hæmangiomer, men der var et vist indtryk af, at overfladiske hæmangiomer efterlader telangiektatiske ændringer i huden, mens dybe hæmangiomer har større sandsynlighed for at forsvinde helt.

Hos to af de 14 patienter, der gennemførte behandlingsforløbet, blev der observeret let genvækst og mørkfarvning af hyperplasien 8 uger efter ophør af behandlingen. Disse patienter blev genbehandlet med propranolol i henholdsvis 11 og 8,5 måneder med succesfulde resultater. Tilbagefald forekom tilsyneladende i omkring 20-40% af tilfældene. Det er bemærkelsesværdigt, at genvækst af hæmangiomer efter ophør af behandlingen også blev observeret hos børn ældre end 12-14 måneder, dvs. på det tidspunkt, hvor den proliferative fase af hyperplasien menes allerede at være afsluttet. Dette uventede fænomen kan indikere, at propranolol hæmmer den naturlige vækst af hæmangiomer. Tegn, der indikerer muligheden for genvækst efter ophør af behandlingen, er endnu ikke kendte. Tilbagefald af hæmangiomer er dog normalt milde, og patienterne reagerer godt på genbehandling.

Studierne foretaget af schweiziske læger var kendetegnet ved strenge udvælgelseskriterier, der beskrev patientgrupper i forskellige aldre, med forskellige stadier og forløb af hæmangiomer, og som modtog alternativ behandling sammen med propranolol. Propranolols fremragende effekt og gode tolerabilitet blev bekræftet, og det blev foreslået at bruge det som førstelinjelægemiddel til behandling af hæmangiomer i børneårene.

J. Goswamy et al. rapporterede brugen af propranolol (2 mg/kg/dag, fordelt på 3 doser) hos 12 børn (9 piger) med en gennemsnitsalder på 4,5 måneder i 1-9 uger (gennemsnit 4 uger), som tidligere var blevet behandlet med kortikosteroider som førstelinjebehandling. Der var ingen bivirkninger ved propranololbehandling, bortset fra forbigående bradykardi hos én patient, som forsvandt spontant. Forfatterne foreslår, at propranolol kan være en foretrukken mulighed for behandling af infantilt hæmangiom som førstelinjelægemiddel.

Lignende resultater blev opnået af YBJin et al. i et prospektivt studie af propranolol som førstelinjelægemiddel til behandling af infantilt hæmangiom hos 78 børn med en gennemsnitsalder på 3,7 måneder (1,1-9,2 måneder). Terapien varede i gennemsnit 7,6 måneder (2,1-18,3 måneder). Efter en uges behandling blev der observeret hæmangiomregression i 88,5% af tilfældene og efter 1 måned - i 98,7%. Før behandling forekom hæmangiomasår hos 14 patienter, og det forsvandt efter 2 måneders behandling med propranolol. Milde bivirkninger af propranolol blev observeret i 15,4% af tilfældene og tilbagevendende hæmangiomvækst efter ophør af behandlingen - i 35,9%.

A. Zvulunov et al. rapporterede om resultaterne af behandling med propranolol (2,1 mg/kg/dag, spændvidde fra 1,5 til 3 mg/kg/dag, i 1-8 måneder, gennemsnitlig 3,6 måneder) hos 42 pædiatriske patienter (alder fra 7 til 12 måneder) med hæmangiomer i den postproliferative fase. Skalaindekset for det visuelle hæmangioma faldt fra 6,8 til 2,6 som følge af behandlingen (p < 0,001). Før behandling faldt værdien af dette indeks med 0,4 % pr. måned, og under behandling med propranolol - med 0,9 % (p < 0,001). Bivirkningerne var mindre og blev observeret hos 4 patienter: 2 havde forbigående søvnforstyrrelser, 1 havde forbigående dyspnø, og 1 havde døsighed. Det var under ingen omstændigheder nødvendigt at afbryde behandlingen med propranolol. Baseret på disse resultater drager forfatterne en rimelig konklusion om, at propranolol har en unik effekt i behandlingen af hæmangiomer og kan anbefales som førstelinjelægemiddel til behandling af infantil hæmangiom, ikke kun i den proliferative fase, men også i den postproliferative fase.

Ifølge litteraturen viser resultaterne af brugen af propranolol til behandling af infantil hæmangiom i 3 år således åbenlyse fordele ved dette lægemiddel i forhold til tidligere anvendte prednisolon, interferon og vincristin:

• stopper ikke kun væksten, men reducerer også tumorens størrelse med et 100% resultat;
• de første tegn på forbedring (ændring i tumorens farve og tæthed) allerede på den første behandlingsdag;
• signifikant reduktion i det naturlige forløb af infantil hæmangiom;
• muligheden for at seponere glukokortikoider;
• kortere behandlingsvarighed;
• sjældne og behandlingsbare tilbagefald;
• færre og mildere bivirkninger;
• lægemidlets billighed;
• multidirektionel virkningsmekanisme.

Lad os se nærmere på propranolols virkningsmekanisme. Propranolol forårsager vasokonstriktion af hæmangiomet. Som bekendt reguleres det af forskellige endogene faktorer, blandt hvilke nøglerollen spilles af mediatoren i det autonome nervesystem, adrenalin, som er i stand til at forårsage vasokonstriktion ved at aktivere beta1-adrenoreceptorer eller vasodilatation ved at aktivere beta2-adrenoreceptorer. Afhængigt af partialtrykket af ilt og kuldioxid øges eller falder den vaskulære tonus tilsvarende. Derudover reguleres denne tonus af andre mediatorer, der enten trækker karrene sammen (endothelin-1, angiotensin II, vasopressin) eller udvider dem (prostacyclin, nitrogenoxid, dopamin).

Adrenalins vasodilaterende effekt, forårsaget af aktivering af beta2-adrenoreceptorer, medieres af en kaskade af biokemisk signaltransmission. Beta2-receptorer aktiveret af adrenalin interagerer med Gs-proteinet i endotelceller. Dette trimeriske GTP-bindende protein nedbrydes, når det interagerer med receptoren, til α-underenheden, som aktiveres ved udveksling af GDP med GTP, og β-γ-underenheden (den kan have sin egen aktivitet), α-underenheden interagerer med membranenzymet adenylatcyklase. Adenylatcyklase katalyserer omdannelsen af ATP til cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP), som fungerer som en second messenger og aktiverer proteinkinase A (cAMP-afhængig A-kinase). Derefter phosphorylerer de aktiverede katalytiske underenheder af A-kinase forskellige proteiner, der er dens substrater. I dette tilfælde overføres fosfatgruppen fra ATP til en specifik aminosyrerest (seri eller threonin). I endotelceller stimulerer aktiveret A-kinase NO-syntase, hvilket fører til en øget dannelse og frigivelse af NO. NO diffunderer til gengæld ind i glatte muskelceller, hvor det aktiverer opløselig guanylatcyklase, som katalyserer dannelsen af cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Sidstnævnte aktiverer proteinkinase G, som inducerer vaskulær afslapning ved at fosforylere myosin.

Propranolol hæmmer adrenalins vasodilaterende effekt ved at blokere beta2-adrenoreceptorer. Som følge af vasokonstriktion falder blodgennemstrømningen til tumoren, tumorens farve og dens spænding ændres (bliver blødere) 1-3 dage efter behandlingsstart.

1. Vasodilatation. Kontrol af vaskulær tonus, beta-adrenerg agonist forårsager vasodilatation via NO-frigivelse. I modsætning hertil forårsager beta-adrenerge antagonister såsom propranolol vasokonstriktion (via hæmning af NO-syntese og -frigivelse).
2. Angiogenese. Beta-adrenerge agonister stimulerer syntesen af proangiogene faktorer (vækstfaktorer (VEGF og bFGF) og matrixmetalloproteinaser (MMP-2 og MMP-9)) og aktiverer proangiogene kaskader (ERK/MAPK), hvilket ledsages af øget angiogenese. Propranolol reducerer niveauet af proangiogene proteiner og hæmmer ERK/MAPK-kaskaden, hvilket ledsages af et fald i angiogenese.
3. Apoptose. Beta-adrenerge agonister hæmmer apoptose via src. I modsætning hertil inducerer betablokkere apoptose.

Propranolol reducerer også VEGF-ekspression. I den proliferative fase af hæmangiom øges dannelsen af kollagenase IV, og proangiogene faktorer øges: vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og i mindre grad fibroblastvækstfaktor. Under hæmangiom-involution falder deres dannelse. Vævshæmmer af metalloproteinase (TIMP) udtrykkes kun i hæmangioms involutionsfase. Under hypoxi øges VEGF-ekspression på grund af øget transkription af den hypoxi-inducerbare faktor HIF-la: iltmangel fører til en stigning i den intracellulære koncentration af HIF-la i sin aktive form. HIF-la inducerer transkription af VEGF-genet, hvilket resulterer i øget proliferation af nærliggende endotelceller og sekretion af proteaser (metalloproteinaser), som er nødvendige for reorganisering af den ekstracellulære matrix, koordinering af vaskulær celledifferentiering (endotelceller, glatte muskelceller, pericytter) og angiogenese. Nydannede kar øger ilttilførslen, hvilket fører til et fald i niveauet af den aktive form af HIF-la og efterfølgende ekspression af VEGF. Derfor er der fysiologiske mekanismer, der regulerer angiogenese med ændringer i iltpartialtrykket.

Det er vigtigt at bemærke, at VEGF-ekspression ikke kun kontrolleres af iltpartialtrykket (via HIF-la), men også af adrenerg stimulering. Det er blevet vist, at adrenalin og noradrenalin kan inducere VEGF-ekspression. Src er en mediator af proteinkinase A, som tilhører familien af cytoplasmatiske tyrosinkinaser involveret i den ekstracellulære signalafhængige kinase (ERK)/mitogenstimuleret proteinkinase (MAPK) signaltransduktionskaskade. ERK og MAPK er serin/threoninkinaser, der phosphorylerer nukleare transkriptionsfaktorer, som regulerer ekspressionen af mange gener involveret i kontrollen af proliferation. VEGF har i sig selv proangiogene effekter, i det mindste delvist på grund af aktivering af ERK/MAPK-kaskaden. Således kan stimulering af beta2-adrenerge receptorer aktivere endotelcelleproliferation via to forskellige mekanismer: opregulering af ERK/MAPK-signalvejen (sandsynligvis via src, som ikke er forbundet med en cellereceptor) og induktion af VEGF-frigivelse, som i sig selv kan aktivere ERK/MAPK-kaskaden. Derfor hæmmer betablokkere som propranolol angiogenese ved at reducere VEGF-ekspression. I betragtning af at nedsat endotelcelleproliferation er af afgørende betydning i patogenesen af hæmangiom, kan betablokkeres evne til at undertrykke VEGF-aktivitet forklare deres udtalte effekt på hæmangiomproliferation. Interessant nok er en lignende effekt blevet fundet for kortikosteroider, som stadig bruges til at behandle hæmangiomer.

En anden egenskab ved betablokkere er deres effekt på aktiviteten af matrixmetalloproteinaser (MMP'er), som er opløselige og membranbundne proteinaser, der katalyserer nedbrydningen og transformationen af ekstracellulære matrixproteiner. De spiller en nøglerolle i fysiologiske og patofysiologiske processer såsom celleproliferation, migration og adhæsion, embryogenese, sårheling og angiogeneseprocesser involveret i tumorvækst og metastase. Under fysiologiske forhold reguleres MMP-aktivitet på forskellige niveauer: transkription, aktivering af inaktive forstadier (cymogener), interaktion med ekstracellulære matrixkomponenter og hæmning af endogene inhibitorer såsom TIMP.

Børn med hæmangiomer i den proliferative fase har forhøjede niveauer af MMP-2- og MMP-9-isoenzymer i blod- og vævsprøver. MMP-9 er involveret i endotelcellemigration og tubulogenese (den indledende fase af angiogenese). Hæmning af MMP-9 har vist sig at bremse angiogenese i humane mikrovaskulære endotelceller.

Der er bevis for, at ekspressionen af MMP-9 og MMP-2 reguleres af beta-adrenerge receptorer. Stigningen i MMP-2- og MMP-9-ekspression forårsaget af agonister (adrenalin og noradrenalin) hæmmes af propranolol. Faldet i MMP-9-ekspression forårsaget af propranolol fører til hæmning af endotelcelletubulogenese, hvilket er mekanismen bag propranolols antiangiogene effekt.

Apoptotiske processer reguleres af en række kapsaser, prokapsaser og proteiner fra B-celle lymfom 2 (bcl-2) familien. I den proliferative fase observeres et lavt niveau af apoptose i hæmangiomer. I involutionsfasen øges hyppigheden af apoptose imidlertid 5 gange, og ekspressionen af bcl-2-proteinet, som hæmmer apoptose, falder parallelt. Blokering af beta-adrenerge receptorer med propranolol kan inducere apoptose i forskellige celler: i endotel- eller bugspytkirtelkræftceller. Interessant nok har den beta1-selektive blokker metoprolol en signifikant mindre udtalt apoptotisk effekt, og den beta2-selektive blokker butoxamin inducerer apoptose kraftigere end propranolol. Derfor kan induktion af apoptose være en anden mulig mekanisme for den terapeutiske effekt af propranolol på infantile hæmangiomer.

Med alle fordelene ved propranolol er det, ligesom enhver anden medicin, ikke uden ulemper - bivirkninger. Disse er den velkendte bradykardi, hypotension, AV-blok, bronkospasme (normalt hos børn med atopi), Raynauds syndrom og sjældent - hudallergiske reaktioner.

Hvis sådanne abnormiteter er til stede initialt, er dette en kontraindikation for brugen af propranolol. Derfor er det vigtigt at udvælge patienter omhyggeligt, inden behandling med dette lægemiddel påbegyndes. Brug af betablokkere bør undgås i den første leveuge, hvor nyfødte gradvist opnår optimalt mælkeindtag, og risikoen for at udvikle spontan hypoglykæmi er høj. De fleste spædbørn med hæmangiomer, der modtager behandling, er ældre og får tilstrækkelig ernæring.

Propranolol anvendes til små børn til forskellige indikationer (hypertension, medfødte hjertefejl, supraventrikulær takykardi, langt QT-syndrom, thyreotoksikose) i en dosis på op til 8 mg/kg/dag. Komplikationer såsom hypotension, sinusbradykardi og hypoglykæmi er blevet observeret under propranololbehandling af hæmangiomer og var ikke af alvorlig klinisk betydning, men indikerede behovet for omhyggelig observation og overvågning af alle spædbørn med hæmangiomer behandlet med propranolol. Mulige bivirkninger af propranolol er af langt mindre klinisk betydning sammenlignet med den alvorlige bivirkning (spastisk diplegi) af tidligere anvendte antiangiogene lægemidler såsom interferon-a. De bivirkninger, der er forbundet med kortikosteroidbehandling, er også velkendte.

Den foreslåede doseringsregime for propranolol - 2-3 mg/kg fordelt på 2-3 doser - tager ikke hensyn til patienternes individuelle karakteristika. Graden af propranolol-biotransformation varierer betydeligt mellem patienter, og derfor kan koncentrationerne, når den samme dosis af lægemidlet ordineres, variere fra hinanden med 10-20 gange. Dette skyldes, at propranolol metaboliseres ved deltagelse af cytochrom B-450 CYP2D6-isoenzymet, som har genetisk polymorfi. Hele populationen er opdelt i langsomme, hurtige og normale metaboliserende stoffer. En mutation i CYP2D6-genet kan resultere i fravær af syntese af dette enzym, syntese af et defekt protein, der ikke har nogen aktivitet, eller reduceret aktivitet. Forekomsten af langsomme metaboliserende stoffer blandt forskellige etniske grupper varierer meget. Det er kendt, at de i den europæiske befolkning, inklusive russere, tegner sig for 5-10%.

Den kliniske betydning af langsom metabolisme ligger i forstærkningen af effekten af propranolol ordineret i normale terapeutiske doser og den langt hyppigere og tidlige (på grund af nedsat clearance) udvikling af bivirkninger såsom hypotension, bradykardi, atrioventrikulær blok og bronkospasme.

CYP2D6-ekstensive metaboliserere er bærere af en mutant allel, der er en duplikering af CYP2D6-genet.

Hos sådanne patienter bør man forvente et fald i den terapeutiske effekt på grund af accelereret biotransformation og elimination af lægemidlet, så propranolol bør ordineres til dem i en øget dosis på 3 mg/kg eller oftere - 4 gange dagligt.

Selv med et normalt niveau af propranololmetabolisme fører langvarig brug dog til et fald i lægemidlets biotransformation, hvilket ledsages af en stigning i halveringsperioden. Følgelig bør hyppigheden af lægemiddeladministration reduceres, eller dosis reduceres til 1/4-1/2 af den oprindelige. Derfor vil det være tilrådeligt at bestemme den initiale aktivitet af CYP2D6 hos patienter med infantil hæmangiom, før propranolol ordineres, hvilket vil gøre det muligt at identificere grupper af mennesker med langsom, hurtig og normal propranololmetabolisme for at vælge et doseringsregime, der er passende for en given patient, for at optimere propranololdosis og dens terapeutiske effekt. Hvis det samtidig er umuligt at bestemme cytokrom P450-isoenzymer, kan propranololbehandling påbegyndes med en startdosis på 1 mg/kg med en administrationsfrekvens 2 gange dagligt, og i mangel af en signifikant ændring i hjertefrekvens, blodtryk eller andre bivirkninger kan den øges til det anbefalede niveau på 2 mg/kg 3 gange dagligt.

Under hensyntagen til ovenstående foreslår forfatterne følgende taktikker til overvågning af patienter, der får ordineret propranolol.

I de første 6 timer efter administration af propranolol overvåges blodtryk og puls hver time. Hvis der ikke er bivirkninger, udskrives barnet til hjemmebehandling og undersøges derefter efter 10 dage, derefter en gang om måneden - for at vurdere lægemidlets tolerabilitet. Samtidig måles blodtryk og puls, vægt (for at justere dosis). Hvis det er muligt, udføres en ultralydsmåling af tumoren på den 60. behandlingsdag. Ved hvert besøg fotograferes tumoren. Et almindeligt målebånd kan også bruges til at måle tumoren.

Kliniske undersøgelser af brugen af propranolol til behandling af infantilt hæmangiom blev udført på det russiske børnehospital (Moskva).

Formålet med studiet er at bestemme indikationer, udvikle behandlingsregimer, overvåge lægemiddelbehandling og kriterier for effektivitet i behandlingen af infantilt hæmangiom med angiogeneseblokkere.

Patienter med infantilt hæmangiom i proliferativ fase blev udvalgt (45 patienter fra 2 måneder til 1,5 år). Studiet inkluderede ikke patienter med kontraindikationer for administration af betablokkere.

Alle patienter inkluderet i studiet fik ordineret propranolol i en periode på 6 måneder. Startdosis var 1 mg/kg/dag. I tilfælde af mild tumorregression blev dosis øget til 3 mg/kg/dag, eller der blev ordineret prednisolon yderligere, og hos patienter over 1 år blev der udført endovaskulær okklusion.

Før behandlingen blev der foretaget en detaljeret beskrivelse af den lokale status og fotografering. Efter behandlingen var ordineret, blev den lokale status vurderet dagligt i 7 dage, derefter en gang om måneden.

For at fastslå behandlingens sikkerhed blev patienterne undersøgt med elektrokardiografi med vurdering af hjertefrekvens og atrioventrikulær ledning, inden behandlingen blev ordineret. I løbet af de første 7 dage blev hjertefrekvensen målt dagligt, og på den syvende dag blev der udført elektrokardiografi (derefter månedligt). Hos patienter over 10 år blev blodtrykket også overvåget, og den eksterne respirationsfunktion blev vurderet.

I tilfælde af bradykardi, atrioventrikulære blokader grad II-III, arteriel hypotension og bronkoobstruktion blev behandlingen seponeret.

Resultaterne blev vurderet ved ophør af vækst og reduktion i hæmangiomets størrelse, ved reduktion i dets tæthed og farvens lysstyrke, samt ved heling af trofiske lidelser på tumorens overflade og fraværet af negativ klinisk dynamik.

Seks måneders behandling blev gennemført hos 10 patienter, behandlingen blev seponeret hos 6 patienter på grund af bivirkninger, og behandlingen fortsættes hos 29 patienter. Alle, der gennemførte behandlingen, viste fuldstændig regression af hæmangiomer, men tre patienter krævede en øget dosis af propranolol, og én patient gennemgik endovaskulær okklusion. Hos dem, der fortsatte behandlingen, er hæmangiomer i forskellige stadier af regression, men regressionsraten varierer. Hos 11 patienter er den utilstrækkelig, hvilket krævede behandlingsjusteringer: en øget dosis af propranolol (10 patienter), tilføjelse af andre behandlingsmetoder, herunder administration af kortikosteroider (3 patienter) og endovaskulær okklusion (5 patienter).

Vores studier viser, at propranolol er effektivt og sikkert nok til behandling af infantilt hæmangiom og kan anvendes som førstelinjelægemiddel. Den udtalte terapeutiske effekt af propranolol på hæmangiomvækst kan skyldes tre molekylære mekanismer: vasokonstriktion, angiogenesehæmning og apoptoseinduktion. Alle disse kan være involveret i alle behandlingsstadier: tidlig (ændring i hæmangiomoverfladefarve), intermediær (ophør af hæmangiomvækst) og sen (tumorregression). Apoptose resulterer ikke altid i fuldstændig regression af hæmangiom, og dets vækst kan genoptages efter ophør af propranololbehandling. Behandlingen bør fortsætte, indtil den proliferative fase af hæmangiom er afsluttet. Yderligere studier er nødvendige for at udvikle en optimal doseringsprotokol for hver patient.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Nye muligheder i behandlingen af infantile hæmangiomer med propranolol // Practical Medicine. 8 (64) december 2012 / bind 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]