Lupus erythematosus og lupus nefritis - Behandling

Behandling af lupus erythematosus og lupus nefritis afhænger af sygdommens aktivitet, den kliniske og morfologiske variant af nefritis. Nyrebiopsi er nødvendig for at bestemme karakteristikaene ved morfologiske ændringer for at vælge passende behandling samt for at vurdere sygdommens prognose. Behandlingen af lupus nefritis bør svare til sygdommens aktivitet: jo højere aktivitet og jo mere alvorlige de kliniske og morfologiske tegn på sygdommen er, desto tidligere bør aktiv behandling ordineres. Der er opnået betydelige fremskridt i behandlingen af lupus nefritis i løbet af de sidste 20 år på grund af udviklingen af komplekse terapeutiske regimer, der primært omfatter to grupper af lægemidler.

• Glukokortikoider.
  • Intravenøs administration af "chok"-doser af methylprednisolon eller prednisolon (pulsbehandling med glukokortikoider) fremmer en hurtigere opnåelse af effekten hos patienter med høj sygdomsaktivitet og gør det muligt at reducere varigheden af oral administration i høje doser, hvilket reducerer risikoen for at udvikle bivirkninger. Ved nefrotisk syndrom, hurtig forværring af nyrefunktionen, eller især i kombination med disse, er pulsbehandling berettiget ved sygdommens debut.
  • Efter pulsbehandling er det nødvendigt at fortsætte med at tage glukokortikoider oralt i en dosis på 0,5-1,0 mg/kg for at opnå en stabil effekt. Langvarig brug af glukokortikoider fører dog til udvikling af alvorlige, undertiden livstruende komplikationer.
  • Samtidig svær arteriel hypertension betragtes ikke som en kontraindikation for administration af glukokortikoider, da det i de fleste tilfælde tjener som en afspejling af processens aktivitet og forsvinder under sygdommens remission.
• Cytostatika er den anden gruppe af lægemidler, hvis anvendelse er patogenetisk berettiget ved lupus nefritis. Alkylerende midler (cyclophosphamid, sjældnere chlorbutin) og antimetabolitter (azathioprin) ordineres primært. Mycophenolatmofetil er blevet anvendt i stigende grad i den seneste tid.
  • Blandt cytostatika foretrækkes cyclophosphamid, som administreres oralt eller intravenøst (pulsbehandling). Cyclophosphamidbehandling er indiceret til aktive former for lupusnefritis, især til hurtigt fremadskridende lupusnefritis med morfologiske tegn af klasse IV.
  • Azathioprin anvendes normalt til langsomt progredierende former og til vedligeholdelsesbehandling.
  • Mycophenolatmofetil er et selektivt cytostatikum med en klinisk effekt svarende til azathioprin; lægemidlet ordineres til aktiv lupusnefritis som et alternativ til azathioprin og cyclophosphamid.
  • Cyclosporin A er bedre end glukokortikoider i klinisk effekt på grund af dets evne til at undertrykke interleukin-2-produktion ved at blokere T-hjælpere. Imidlertid er dets effekt på syntesen af antistoffer mod nativt DNA minimal. Denne omstændighed, såvel som nefrotoksicitet, begrænser succesen med dets anvendelse ved akut lupus. Cyclosporin A kan anvendes til langsomt fremadskridende former for lupusnefritis, der opstår uden alvorlig arteriel hypertension og udtalt sklerose af nyrevævet, samt i vedligeholdelsesbehandling som et lægemiddel, der gør det muligt at reducere dosis af glukokortikoider, og til at reducere proteinuri hos patienter med alvorligt nefrotisk syndrom.
• Det teoretiske grundlag for intravenøs administration af y-globulin anses for at være ændringen i strukturen af anti-idiotypen forårsaget af anti-idiotypiske antistoffer. Disse lægemidler anvendes kun i tilfælde, der er resistente over for konventionel immunsuppressiv behandling. Efter bedring udvikles der dog ofte tilbagefald, og patienter med nefrotisk syndrom oplever en forbigående forværring af nyrefunktionen, i nogle tilfælde som følge af glukoses osmotiske effekt.

Nogle gange anvendes antikoagulantia i den komplekse behandling af lupus nefritis. Aminoquinolinlægemidler til at undertrykke aktiviteten af lupus nefritis er ineffektive, og de ordineres kun til perifere former for systemisk lupus erythematosus. NSAID'er, som fortsat er relevante for ekstrarenale manifestationer af sygdommen, anvendes ikke til lupus nefritis, fordi disse lægemidler kan føre til et fald i glomerulær filtration. Blandt ekstrakorporale behandlingsmetoder er plasmaferese fortsat relevant.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Moderne behandling af lupus nefritis

Moderne behandling af lupus nefritis (både ved debut og under eksacerbation) består af en periode med intensiv immunsuppressiv behandling (induktionsbehandling) og en efterfølgende periode med langvarig og mindre intensiv vedligeholdelsesbehandling. Målsætningerne med induktionsbehandling er at bremse udviklingen af skader, genoprette nyrefunktionen og inducere remission af lupus nefritis ved at kontrollere processens immunologiske aktivitet. For at konsolidere remission og forebygge eksacerbationer ordineres vedligeholdelsesbehandling med lægemidler eller behandlingsregimer med en lavere risiko for komplikationer.

Induktionsbehandling af aktive former for lupus nefritis består af administration af kombineret pulsbehandling med glukokortikoider og cyclophosphamid, og vedligeholdelsesbehandling kan enten være fortsættelse af pulsbehandling med cyclophosphamid i mindre doser og med længere intervaller eller erstatning af sidstnævnte med azathioprin eller mycophenolatmofetil. Kriterierne for respons på induktionsbehandling ved proliferative former for lupus nefritis er et fald i hæmaturi, leukocyturi og antallet af cellulære afstøbninger i urinsedimentet, et fald eller i det mindste stabilisering af koncentrationen af kreatinin i blodet (hos patienter med irreversible morfologiske ændringer i nyrevævet kan normalisering af kreatininindholdet i blodet forekomme), samt et fald i proteinuri. Det maksimale fald i proteinudskillelse forekommer dog efter en betydeligt længere periode end faldet i "aktiviteten" af urinsedimentet og endda en forbedring af nyrefunktionen. Remission af lupus nefritis defineres som "inaktivt" urinsediment; blodkreatininkoncentration på højst 1,4 mg/dl og daglig proteinuri på højst 330 mg.

Ud over immunsuppressiv behandling er renoprotektiv behandling også indiceret til lupusnefritis, med det formål at reducere risikoen for ikke-immun progression af nefritis forårsaget af intraglomerulær hypertension i de bevarede glomeruli.

• Til dette formål ordineres ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere, som udover antihypertensive og antiproteinuriske virkninger har.
• En anden metode til renoprotektion er kontrol af hyperlipidæmi (hvis udvikling er forbundet med tilstedeværelsen af nefrotisk syndrom og/eller antifosfolipidantistoffer), for hvilken lipidsænkende lægemidler ordineres.

Behandling af lupus nefritis, især dens aktive former, involverer administration af immunsuppressiv behandling.

• Til behandling af hurtigt progressiv lupus nefritis, hvis prognose er ugunstig og afhænger af rettidig implementering af
  maksimal aktiv terapi, betragtes cyclophosphamid i form af pulsbehandling som det foretrukne lægemiddel.
  • Lægemidlerne administreres i en dosis på 15-20 mg/kg kropsvægt justeret for koncentrationen af kreatinin i blodet og SCF (hvis kreatininindholdet i blodet er 350 μmol/l eller mere, og SCF er 50 ml/min eller mindre, bør dosis reduceres med 2 gange) med intervaller på 3-4 uger i kombination med glukokortikoidbehandling. Pulsbehandling med cyclophosphamid bør udføres kontinuerligt i mindst 6 måneder (én pulsbehandling pr. måned), og derefter - afhængigt af dynamikken i kliniske og laboratorieparametre: med fuldstændig genoprettelse af nyrefunktionen og minimale manifestationer af urinsyndrom (fravær af hæmaturi) kan dosis af cyclophosphamid reduceres, og intervallerne mellem pulsbehandlingssessioner kan øges (efter 2, derefter efter 3 måneder) med efterfølgende fuldstændig seponering af lægemidlerne.
  • Den første session med cyclophosphamid-pulsbehandling bør fortrinsvis kombineres med methylprednisolon-pulsbehandling (1 g i 3 dage), samtidig med at prednisolon ordineres oralt i en dosis på 1 mg/kg kropsvægt pr. dag. Methylprednisolon-pulsbehandlinger kan gentages i situationer, hvor der er behov for hurtigt at reducere dosis af oralt administrerede glukokortikoider (på grund af komplikationer), og processens aktivitet forbliver høj. Efter intravenøs administration af methylprednisolon kan dosis af oral prednisolon reduceres betydeligt. Prednisolon bør fortsættes oralt med en daglig dosis på 1 mg/kg kropsvægt pr. dag i 6-8 uger, og gradvist reduceres med 6 måneder til 20-30 mg/dag og i de følgende 6 måneder til en vedligeholdelsesdosis på 5-10 mg/dag, som bør tages i 2-3 år, og nogle gange 5 år og resten af livet. Typisk opnås klinisk og laboratoriemæssig remission med sådan behandling for hurtigt fremadskridende lupus nefritis inden for 1,5-2 år.
  • I tilfælde af hurtig progression af nyresvigt kan plasmaferese udføres (3 gange om ugen i 1-3 uger eller en gang hver 2.-3. uge, i alt 6-8 procedurer), helst med erstatning af det fjernede plasma med et tilstrækkeligt volumen friskfrosset plasma med en hastighed på 15-20 mg/kg kropsvægt. Plasmaferese bruges til at fjerne cirkulerende immunreaktanter, men der er ingen konsensus om, hvorvidt det er tilrådeligt at anvende det ved lupus nefritis.
  • Om nødvendigt bør immunsuppressiv behandling administreres i kombination med hæmodialyse. Hvis der opdages kliniske og laboratoriemæssige tegn på DIC-syndrom, er infusioner af frisk frossen plasma (eller plasmaferese) indiceret i kombination med administration af antikoagulantia (heparin), trombocythæmmende midler, proteolysehæmmere og rheologiske midler. Det er nødvendigt at korrigere arteriel hypertension med obligatorisk brug af ACE-hæmmere.
• I tilfælde af en langsomt progressiv variant af lupus nefritis med nefrotisk eller aktivt urinsyndrom er enhver morfologisk variant af sygdommen mulig.
  • Behandlingsmetoderne for diffus eller fokal lupusnefritis og mesangiokapillær glomerulonefritis bør være næsten lige så aggressive som for hurtigt progressiv lupusnefritis, da sygdommen med utilstrækkelig behandling kan udvikle sig til nyresvigt.
  • Ved andre morfologiske varianter (membranøse og mesangioproliferative) kan immunsuppressionsregimet være mildere: kombineret pulsbehandling med methylprednisolon og cyclophosphamid i starten af behandlingen, efterfulgt af prednisolon i en dosis på 0,5 mg/kg kropsvægt pr. dag, i kombination med pulsbehandling med cyclophosphamid eller prednisolon i en dosis på 50-60 mg/dag + cyclophosphamid i en dosis på 100-150 mg/dag oralt i 2-3 måneder. Derefter reduceres de daglige doser af prednisolon til 20-30 mg, og cyclophosphamid til 100-50 mg (eller erstattes med azathioprin i samme dosis), og behandlingen fortsættes, indtil remission er opnået.
  • I mangel af morfologisk bekræftelse af lupus nefritis omfatter indikationer for aktiv behandling nefrotisk syndrom, svær erytrocyturi, arteriel hypertension og tegn på nyredysfunktion. I tilfælde af isoleret proteinuri med mindre erytrocyturi er mindre aktiv behandling mulig (monoterapi med prednisolon i en dosis på 50-60 mg/dag), men i tilfælde af behandlingsresistent urinsyndrom (som varer ved i mere end 8 uger) bør cytostatika tilføjes til behandlingen.

Dosis af kortikosteroider og cytostatika bør reduceres meget langsomt (meget langsommere end ved Brights nefritis). Efter opnået remission er langvarig vedligeholdelsesbehandling under alle omstændigheder nødvendig. Indikationen for seponering af immunsuppressiv behandling, uanset sygdommens kliniske og morfologiske form, er fravær af tegn på nefritisaktivitet (proteinuri ikke mere end 0,5 g/dag uden erytrocyturi) og serologiske tegn på sygdomsaktivitet i mindst 2 år.

Nyreerstatningsterapi for lupus nefritis

I øjeblikket udvikler kun 10-15% af patienter med lupus nefritis terminal nyresvigt. Når det udvikler sig, er nyreerstatningsterapi nødvendig - dialyse og nyretransplantation.

Omtrent 30-35% af patienter med lupus nefritis, der har nået terminal nyresvigt, oplever remission af systemisk lupus erythematosus. Et kendetegn ved det terminale stadie af lupus nefritis er dog, i modsætning til kronisk glomerulonefritis, den vedvarende høje aktivitet af lupusprocessen i nogle tilfælde, repræsenteret ved ekstrarenale symptomer (eller isolerede laboratorieafvigelser, der generelt persisterer hos cirka 30% af patienterne, der gennemgår hæmodialyse), på trods af udviklingen af nefrosklerose, hvilket dikterer behovet for at fortsætte immunsuppressiv behandling under hæmodialyse. Overlevelsen hos patienter med lupus nefritis, der gennemgår dialyse, er sammenlignelig med overlevelsen hos patienter med andre sygdomme og varierer fra 70 til 90% (5-års overlevelse). Typen af dialysebehandling (hæmodialyse eller PD) påvirker ikke overlevelsen.

Nyretransplantation udføres på patienter med et fuldt klinisk billede af uræmi, nødvendigvis i fravær af tegn på aktiv systemisk lupus erythematosus. Resultaterne af transplantationen er sammenlignelige med resultaterne hos andre patientgrupper.