Lægemiddelsyge i forbindelse med lægemiddelbivirkninger: den aktuelle situation

I det 20. århundrede er bivirkninger af lægemidler og lægemiddelinducerede sygdomme fortsat de mest presserende medicinske og sociale problemer.

Ifølge WHO er lægemiddelbivirkninger i øjeblikket nummer 5 i verden efter hjerte-kar-sygdomme, onkologiske sygdomme, lungesygdomme og skader.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsager til lægemiddelinduceret sygdom

Årsagerne til den årlige, konstante stigning i tilfælde af bivirkninger og lægemiddelinduceret sygdom er:

• krænkelse af miljøets økologi;
• tilstedeværelsen af pesticider, konserveringsmidler, antibiotika og hormonelle stoffer i fødevarer;
• varigheden af et behandlingsforløb med lægemidler (MP) for mange sygdomme;
• polyfarmaci (på baggrund af stress, urbanisering, kemikalisering af industri, landbrug og hverdagsliv);
• selvmedicinering;
• uansvarlighed i statspolitikken i spørgsmål om salg af medicin (uden recept);
• farmakologisk boom (vækst i produktionen af mærkevarelægemidler, generiske lægemidler, kosttilskud).

Det farmaceutiske boom fremgår af tallene for forbruget på det ukrainske farmaceutiske marked af mere end 7.000 lægemidler i 15.000 doseringsformer, produceret af 76 lande verden over. Disse data bekræftes af mængden af apotekers salg af indenlandske og udenlandske lægemidler i monetære, fysiske termer og dollarækvivalenter.

Ifølge det ukrainske center for undersøgelse af PDLS er 73% af alle manifestationer af lægemidlernes bivirkninger allergiske reaktioner, 21% er bivirkninger forbundet med lægemidlernes farmakologiske virkning, og 6% er andre manifestationer. Inden for dermatovenereologi omfatter de hyppigst registrerede manifestationer af lægemidlernes bivirkninger:

• ægte allergiske reaktioner (lægemiddel- og serumsyge) - 1-30%;
• toksisk-allergiske reaktioner - 19%;
• pseudoallergiske reaktioner - 50-84%;
• farmakofobi - ingen data.

Trods den lange historie med problemer med bivirkninger af lægemidler og lægemiddelinducerede sygdomme er der stadig mange uløste og diskutable spørgsmål: manglen på officiel statistik, manglen på et samlet syn på deres terminologi og klassificering, manglende overensstemmelse mellem den nationale terminologi for ægte allergiske reaktioner på lægemidler og terminologien i ICD-10. revision, spørgsmål om diagnosticering af bivirkninger af lægemidler og lægemiddelinducerede sygdomme, og især tilrådelige resultater af at udføre hudtest med lægemidler før operation og påbegyndelse af antibiotikabehandling, spørgsmål om behandling af lægemiddelinducerede sygdomme.

I øjeblikket er officielle statistikker kun toppen af isbjerget, da de praktisk talt ikke føres.

Der findes ingen generelt accepteret klassificering af bivirkninger. De vigtigste tilgange (ætiologiske og klinisk-deskriptive), som tidligere blev anvendt til at udarbejde klassifikationer, var ikke anvendelige i dette tilfælde, da det er kendt, at det samme lægemiddel kan forårsage forskellige kliniske billeder og omvendt. Derfor anvendes det patogenetiske princip oftest som grundlag for de nuværende klassifikationer af bivirkninger. Den klassificering, der bedst passer til moderne koncepter, er den, der skelner mellem:

• farmakologisk bivirkning;
• toksisk bivirkning;
• bivirkning forårsaget af en forstyrrelse i immunsystemet;
• pseudoallergiske reaktioner på lægemidler;
• kræftfremkaldende effekt;
• mutagen effekt;
• teratogen effekt;
• bivirkninger forårsaget af massiv bakteriolyse eller ændringer i mikrobernes økologi (Jarisch-Herxheimer-reaktion, candidiasis, dysbakteriose);
• stofmisbrug (stofmisbrug og stofmisbrug, tolerance, abstinenser, psykogene reaktioner og psykofobi).

I klinisk praksis er de mest udbredte af alle typer bivirkninger ved farmakoterapi reaktioner forårsaget af en forstyrrelse i kroppens immunsystem, de såkaldte ægte allergiske reaktioner. Spørgsmålet om deres terminologi er dog stadig diskutabelt. Hvis EA Arkin (1901), EM Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), NM Gracheva (1978) kaldte manifestationer af ægte allergiske reaktioner på medicin for "lægemiddelsygdom", idet de betragtede det som en analog til "serumsygdom", så har andre forskere kaldt lægemiddelallergi, toxicodermi. I mellemtiden er der ifølge langvarige kliniske observationer og eksperimentelle undersøgelser udført af vores institut grund til at betragte ægte allergiske reaktioner på lægemidler ikke som et symptom eller syndrom, men som en uafhængig multifaktoriel sygdom - som en sekundær sygdom, der udvikler sig på baggrund af enhver patologisk proces og gentagen administration af gennemsnitlige terapeutiske doser af lægemidler, forårsaget ikke så meget af lægemidlets farmakologiske egenskaber som af patientens immunsystems egenskaber og hans konstitutionelle og genetiske prædisposition. Resultaterne af undersøgelserne tyder på, at med udviklingen af lægemiddelsygdom er alle kropssystemer involveret i den patologiske proces, på trods af at sygdommen klinisk kan forløbe med overvejende skade på en af dem, oftest huden. Derfor er lægemiddelsygdom, sammen med klinikere fra alle specialer, af særlig interesse primært for dermatologer.

Udviklingen af lægemiddelinduceret sygdom er baseret på immunologiske mekanismer, der fuldt ud svarer til mønstrene for andre allergiske reaktioner på et antigen. Derfor skelnes der i løbet af lægemiddelinduceret sygdom, ligesom i løbet af enhver allergisk proces, mellem tre stadier: immunologisk, patokemisk og patofysiologisk (eller stadiet med kliniske manifestationer). Karakteristikaene ved lægemiddelinduceret sygdom manifesterer sig kun i det immunologiske stadie og består i, at lægemidlet på dette stadie omdannes fra et hapten til et fuldgyldigt antigen, mod hvilket p-lymfocytter begynder at producere antistoffer og sensibiliserede lymfocytter i store mængder. Jo mere antigen der kommer ind i kroppen, desto højere bliver koncentrationen af antistoffer og sensibiliserede lymfocytter. Morfologisk og funktionelt adskiller sensibiliserede celler sig ikke fra normale celler, og en sensibiliseret person er praktisk talt sund, indtil allergenet trænger ind i hans krop igen, og der opstår antigen-antistof-reaktioner, ledsaget af en massiv frigivelse af mediatorer og patofysiologiske lidelser.

Udviklingen af den allergiske proces ved lægemiddelinduceret sygdom forekommer normalt i henhold til fire typer allergiske reaktioner. I dette tilfælde initieres IgE-afhængig degranulering kun af specifikke allergener, som allerede i kroppen binder sig til IgE-molekyler fikseret på overfladen af basofiler og mastceller på grund af en speciel receptor med høj affinitet til Fc-fragmentet af IgE. Til gengæld danner bindingen af et specifikt allergen til IgE et signal, der transmitteres gennem receptorer og inkluderer en biokemisk mekanisme til aktivering af begge membranfosfolipider med produktion af inositoltrifosfat og diacylglycerol, og fosfokinase med efterfølgende fosforylering af forskellige cytoplasmatiske proteiner. Disse processer ændrer forholdet mellem cAMP og cGMP og fører til en stigning i indholdet af cytosolisk calcium, hvilket fremmer bevægelsen af basofilegranuler til celleoverfladen. Granulernes membraner og cellemembranen smelter sammen, og granulernes indhold frigives til det ekstracellulære rum. Under degranuleringsprocessen af perifere blodbasofiler og mastceller, der falder sammen med det patokemiske stadie af den allergiske reaktion, frigives mediatorer (histamin, bradykinin, serotonin) og forskellige cytokiner i store mængder. Afhængigt af lokaliseringen af antigen-antistofkomplekser (IgE-mastceller eller perifere blodbasofiler) på et bestemt chokorgan, kan forskellige kliniske manifestationer af lægemiddelsygdom udvikle sig.

I modsætning til lægemiddelinduceret sygdom har pseudoallergiske reaktioner intet immunologisk stadie, og derfor forekommer deres patokemiske og patofysiologiske stadier uden deltagelse af allergiske IgE-antistoffer med overdreven frigivelse af mediatorer, hvilket sker på en ikke-specifik måde. Tre grupper af mekanismer deltager i patogenesen af denne overdrevne ikke-specifikke frigivelse af mediatorer i pseudoallergi: histamin; forstyrrelser i aktiveringen af komplementsystemet; forstyrrelser i arachidonsyremetabolismen. I hvert specifikt tilfælde tildeles den ledende rolle til en af disse mekanismer. Trods forskellene i patogenesen af lægemiddelinduceret sygdom og pseudoallergiske reaktioner frigives de samme mediatorer i det patokemiske stadie i begge tilfælde, hvilket forårsager de samme kliniske symptomer og gør deres differentialdiagnose ekstremt vanskelig.

Ved lægemiddelinduceret sygdom forstyrres, udover ændringer i immunhomeostasen, følgende: neuroendokrin regulering, lipidperoxidationsprocesser og antioxidantbeskyttelse. I de senere år er rollen af erytronets perifere forbindelse i patogenesen af lægemiddelinduceret sygdom blevet undersøgt, hvilket har gjort det muligt at identificere en stigning i heterogeniteten af populationen af cirkulerende erytrocytter med en overvægt af deres makroformer, en ændring i erytrocytmembranernes barrierefunktioner, en omfordeling af kalium-natriumgradienter mellem plasma og erytrocytter, manifesteret ved tab af overskydende kalium og en stigning i indtrængen af natriumioner i celler og indikerer en forstyrrelse af erytrocytternes iontransportfunktion. Samtidig blev en afhængighed af de indikatorer, der karakteriserer erytrocytternes fysisk-kemiske egenskaber, af de kliniske symptomer på lægemiddelinduceret sygdom afsløret. Analyse af disse undersøgelser indikerer, at erytrocytter er et følsomt led i erytrocyttens perifere system i mekanismerne for udvikling af lægemiddelinduceret sygdom, og derfor kan deres morfometriske indikatorer, såvel som deres membraners funktionelle tilstand, inkluderes i algoritmen til undersøgelse af patienter. Disse data dannede grundlag for udviklingen af biofysiske metoder til hurtig diagnostik af lægemiddelinduceret sygdom baseret på måling af niveauerne af ultralydsabsorption af erytrocytter samt vurdering af hastigheden af erytrocytsedimentation i nærvær af mistænkte lægemiddelallergener, som sammenlignes positivt med traditionelle immunologiske tests, da de er mere følsomme og tillader diagnostik at udføres på 20-30 minutter.

Rollen af endogent forgiftningssyndrom er blevet fastslået i patogenesen af lægemiddelinduceret sygdom, hvilket fremgår af det høje niveau af mellemmolekylære peptider, såvel som forekomsten af fraktion A med underfraktionerne Al, A2, A3, som ikke er til stede hos praktisk talt raske mennesker, under deres kromatografiske analyse. Strukturen af gener, der kontrollerer mekanismerne for farmakologisk respons og er ansvarlige for syntesen af immunoglobuliner E og udviklingen af sensibilisering, ændrer sig. Samtidig forekommer gunstige betingelser for udvikling af sensibilisering hovedsageligt hos individer med en speciel fænotype af enzymsystemer, for eksempel med reduceret aktivitet af leveracetyltransferase eller enzymet glukose-6-fosfatdehydrogenase af erytrocytter. Derfor er det nu mere end nogensinde ekstremt vigtigt at studere fænotypen i patogenesen af lægemiddelinduceret sygdom - eksterne manifestationer af genotypen, dvs. et sæt tegn hos individer, der er tilbøjelige til at udvikle allergiske reaktioner på lægemidler.

Mangfoldigheden af immunologiske typer i lægemiddelinduceret sygdom udtrykkes ved polymorfien af kliniske manifestationer - generaliserede (multisystemiske) læsioner (anafylaktisk shock og anafylaktoide tilstande, serumsyge og serumlignende sygdomme, lymfadenopatier, lægemiddelfeber)

• med overvejende hudlæsioner:
• hyppigt forekommende (såsom urticaria og Quinckes ødem; Giberts pityriasis rosea, eksem, forskellige eksantemer),
• mindre almindelig (såsom erythema multiforme exudativ; vesikulære udslæt der ligner Duhrings dermatitis; vaskulitis; dermatomyositis), sjælden (Lyells syndrom; Stevens-Johnsons syndrom);
• med overvejende skade på individuelle organer (lunger, hjerte, lever, nyrer, mave-tarmkanal);
• med overvejende skade på de hæmatopoietiske organer (trombocytopeni, eosinofili, hæmolytisk anæmi, agranulocytose);
• med overvejende skade på nervesystemet (encephalomyelitis, perifer neuritis).

Der er dog stadig ingen ensartet opfattelse af den kliniske klassificering af lægemiddelinduceret sygdom.

Fraværet i ICD-10 af en term, der forener manifestationer af ægte allergiske reaktioner på lægemidler, indikerer for det første en uoverensstemmelse mellem international og vores terminologi, og for det andet tillader det faktisk ikke statistik og tvinger os til at studere forekomsten af bivirkninger ved farmakoterapi primært ud fra antallet af anmodninger.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnose af lægemiddelinduceret sygdom

Med en karakteristisk allergologisk anamnese og typiske kliniske manifestationer forårsager diagnosen af lægemiddelinduceret sygdom ikke vanskeligheder. Diagnosen bekræftes hurtigt og nemt, når der er en midlertidig forbindelse mellem medicinindtagelse og udviklingen af en allergisk proces, processens cykliske natur og dens forholdsvis hurtige remission efter seponering af det dårligt tolererede lægemiddel. I mellemtiden er vanskeligheder med differentialdiagnose af lægemiddelinduceret sygdom og den underliggende sygdom, for hvis komplikation den ofte tages, ikke ualmindelige, da hudsymptomerne på lægemiddelinduceret sygdom har en stor lighed med det kliniske billede af mange ægte dermatoser, nogle infektionssygdomme samt toksiske og pseudoallergiske reaktioner.

Under hensyntagen til ovenstående anvendes en trinvis diagnose af lægemiddelinduceret sygdom:

• evaluering af allergihistorik og kliniske kriterier for lægemiddelinduceret sygdom;
• evaluering af resultaterne af klinisk og laboratorieundersøgelse;
• vurdering af specifik immunologisk undersøgelse for at identificere den ætiologiske faktor i den allergiske proces;
• differentialdiagnose mellem ægte og pseudoallergiske reaktioner på lægemidler;
• differentialdiagnose af lægemiddelinduceret sygdom og toksiske reaktioner;
• differentialdiagnostik af lægemiddelinduceret sygdom og nogle infektionssygdomme (mæslinger, skarlagensfeber, røde hunde, skoldkopper, sekundær tidlig frisk og tilbagevendende syfilis);
• differentialdiagnose af lægemiddelinduceret sygdom og ægte dermatoser;
• differentialdiagnose af lægemiddelinduceret sygdom og psykogene reaktioner (psykofobi).

Diagnosen af ægte og pseudoallergiske reaktioner er primært baseret på subjektive kriterier for deres forskelle (ved pseudoallergi er der ifølge den allergologiske anamnese ingen sensibiliseringsperiode; varigheden af pseudoallergiske reaktioner er kortvarig; der er ingen gentagne reaktioner ved brug af kemisk lignende lægemidler). Af de objektive differentialdiagnostiske kriterier kan man kun stole på resultaterne af reagensglasspecifikke immunologiske tests, som ved pseudoallergiske reaktioner på lægemidler normalt er negative.

Toksiske bivirkninger af lægemidler er indikeret af:

• overdosis af lægemidler; ophobning af lægemidler på grund af nedsat elimination forårsaget af lever- og nyresvigt; påvisning af enzymopatier, som er karakteriseret ved en afmatning i metabolismen af terapeutiske doser af lægemidler.
• En positiv intradermal test med saltvandsopløsning indikerer psykofobi.
• Den mest kontrovers opstår, når den ætiologiske diagnose af lægemiddelinduceret sygdom fastlægges.
• Som regel udføres den ætiologiske diagnose af lægemiddelinduceret sygdom ved hjælp af:
• provokerende tests (sublingual test, nasal test, hudtests);
• specifikke immunologiske og biofysiske tests.

Af de provokerende tests udføres sublinguale, nasale og konjunktivale tests forholdsvis sjældent, selvom tilfælde af allergiske komplikationer ikke er beskrevet. Traditionelt er den trinvise stadieinddeling af drop-, applicerings-, scarificerings- og intradermale tests mere udbredt, hvis diagnostiske værdi har været diskutabel i flere årtier. Sammen med modstandere af brugen af hudtests til prognosticering og diagnosticering af lægemiddelsygdomme, indrømmer selv de, der stoler på deres stadieinddeling, deres uhensigtsmæssighed forbundet med faren for patientens liv og det lave informationsindhold på grund af udviklingen af falsk positive og falsk negative reaktioner. I mellemtiden er der i de senere år udstedt et udkast til en ny bekendtgørelse om forbedring af diagnostikken af lægemiddelsygdomme, hvor vægten i diagnostikken fortsat lægges på hudtests.

De mest almindelige årsager til falsk positive reaktioner på hudtest er: øget følsomhed i hudkapillærerne over for mekanisk irritation; uspecifik irritation af allergener på grund af deres forkerte fremstilling (allergenet skal være isotonisk og have en neutral reaktion); vanskeligheder med at dosere det administrerede allergen; følsomhed over for konserveringsmidler (phenol, glycerin, thimerosal); metallergiske reaktioner (positive reaktioner i en bestemt årstid med allergener, som patienter ikke reagerer på på andre tidspunkter af året); tilstedeværelsen af fælles allergigrupper mellem nogle allergener; brugen af ikke-standardiserede opløsninger til fortynding af lægemidler.

Følgende er kendte årsager til falsk negative reaktioner: fravær af det nødvendige medicinske allergen; tab af lægemidlets allergifremkaldende egenskaber på grund af langvarig og ukorrekt opbevaring eller under fortyndingsprocessen, da der stadig ikke findes standardiserede medicinske allergener; fravær eller nedsat følsomhed af patientens hud forårsaget af:

• fravær af hudsensibiliserende antistoffer;
• tidligt stadie af udvikling af overfølsomhed;
• udtømning af antistofreserver under eller efter en forværring af sygdommen;
• nedsat hudreaktivitet forbundet med nedsat blodforsyning, hævelse, dehydrering, eksponering for ultraviolet stråling og alderdom;
• taget af patienten umiddelbart før test af antihistaminer.

En vigtig faktor, der begrænser brugen af hudtests med lægemidler, er deres relative diagnostiske værdi, da registreringen af deres positive resultater til en vis grad indikerer tilstedeværelsen af en allergi, og negative resultater på ingen måde indikerer fraværet af en allergisk tilstand hos patienten. Denne kendsgerning kan forklares ved, at de fleste lægemidler for det første er haptener - ufuldstændige allergener, der kun bliver komplette, når de binder sig til blodserumalbuminer. Derfor er det ikke altid muligt at genskabe en reaktion på huden, der er tilstrækkelig til den, der forekommer i patientens krop. For det andet gennemgår næsten alle lægemidler en række metaboliske transformationer i kroppen, og sensibilisering udvikler sig som regel ikke over for selve lægemidlet, men over for dets metabolitter, hvilket også kan angives som en negativ reaktion på det testede lægemiddel.

Ud over deres lave informationsindhold og relative diagnostiske værdi er der mange andre kontraindikationer for hudtest, hvoraf de vigtigste er: akut fase af enhver allergisk sygdom; historie med anafylaktisk shock, Lyells syndrom, Stevens-Johnsons syndrom; akutte interkurrente infektionssygdomme; forværring af samtidige kroniske sygdomme; dekompenserede tilstande i hjerte-, lever- og nyresygdomme; blodsygdomme, onkologiske, systemiske og autoimmune sygdomme; konvulsivt syndrom, nerve- og psykiske sygdomme; tuberkulose og konvertering af tuberkulintest; thyreotoksikose; svær diabetes mellitus; graviditet, amning, de første 2-3 dage af menstruationscyklussen; alder under tre år; behandlingsperiode med antihistaminer, membranstabilisatorer, hormoner, bronkodilatatorer.

Et af de vigtige punkter, der begrænser brugen af hudtest, er umuligheden af at forudsige udviklingen af bivirkninger, der ikke medieres af immunoglobulin E. Implementeringen af hudtest kompliceres af, at uopløselige lægemidler ikke er egnede til dem, samt varigheden af deres implementering, når de udføres i faser, især i betragtning af, at testen i enhver modifikation kun kan udføres med ét lægemiddel om dagen, og dens diagnostiske værdi er begrænset til en kort periode. I betragtning af alle manglerne ved hudtest med lægemidler er de naturligvis ikke inkluderet i de diagnostiske standarder, dvs. på listen over obligatoriske metoder til undersøgelse af patienter med akutte toksisk-allergiske reaktioner på lægemidler, anbefalet af Institut for Immunologi under Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation og Den Russiske Forening af Allergologer og Kliniske Immunologer. I mellemtiden anbefales hudtest i adskillige publikationer, ikke kun fra fortiden, men også fra de seneste år, herunder i Ukraines lovgivningsdokumenter, fortsat både med det formål at etablere en ætiologisk diagnose af en lægemiddelsygdom og med det formål at forudsige den, før behandlingen påbegyndes, især før injektion af antibiotikabehandling. I henhold til bekendtgørelsen fra Sundhedsministeriet og Ukraines Akademi for Medicinske Videnskaber dateret 02.04.2002 nr. 127 "Om organisatoriske foranstaltninger til implementering af moderne teknologier til diagnosticering og behandling af allergiske sygdomme" og det tilhørende bilag nr. 2 i form af instruktioner om proceduren for diagnosticering af lægemiddelallergi i alle medicinske og forebyggende institutioner, reguleres obligatoriske hudtests for at forhindre komplikationer ved farmakoterapi, når der ordineres behandling til patienter, der bruger injicerbare antibiotika og anæstetika. Ifølge instruktionerne fortyndes antibiotikumet med en certificeret opløsning, så 1 ml indeholder 1000 U af det tilsvarende antibiotikum. Hudtesten udføres på underarmen, efter at huden er aftørret med en 70% ethylalkoholopløsning og et skridt tilbage 10 cm fra albuebøjningen, med et interval på 2 cm mellem testene, og samtidig med højst 3-4 lægemidler, samt parallelt med positive (0,01% histaminopløsning) og negative (fortyndingsvæske) kontroller. Det anbefales primært at udføre en priktest, som i modsætning til en scarification-test er mere ensartet, specifik, æstetisk, økonomisk, mindre farlig og traumatisk. For yderligere at øge informationsindholdet i hudtesten anbefales det at udføre en rotationspriktest, hvis essens er, at efter prikken i huden fastgøres en speciel lancet i op til 3 sekunder, og derefter roteres den frit 180 grader i den ene retning og 180 grader i den anden. Reaktionen registreres efter 20 minutter (ved negativ reaktion - ingen hyperæmi, ved tvivlsom reaktion - hyperæmi 1-2 mm,med en positiv reaktion - 3-7 mm, med en positiv reaktion - 8-12 mm, i tilfælde af hyperergisk reaktion - 13 mm eller mere).

I instruktionerne om proceduren for diagnosticering af lægemiddelallergier er der, udover den diskutable karakter af spørgsmålet om legitimiteten af at bruge hudtests med lægemidler til dette formål, mange andre kontroversielle punkter vedrørende teknologien til deres implementering. Ifølge instruktionerne kan en hudprovokationstest således udføres i tilfælde af en allergisk reaktion af reagin-typen, mens laboratorietests er indikeret i tilfælde af en reaktion af cytotoksiske og immunkomplekstyper, og i tilfælde af en reaktion af forsinket overfølsomhed - laboratorietests og applikationstests. Men som kliniske observationer viser, er det simpelthen umuligt at forudsige typen af allergisk reaktion hos en patient med en ubelastet allergologisk anamnese, før injektionsbehandling med antibiotika påbegyndes, hvis denne reaktion pludselig udvikler sig.

Ikke mindre kontroversiel er indikationen om muligheden for at udføre hudtestning samtidig med 3-4 lægemidler, da der er modstridende meninger om dette spørgsmål, ifølge hvilke en hudtest kun kan udføres med én medicin på samme dag.

Det er tvivlsomt, om det er muligt at implementere instruktionen om, at hudtest med lægemidler skal udføres under opsyn af en allergolog eller læger, der har gennemgået særlig allergologisk træning, herunder foranstaltninger til at yde genoplivningsbehandling til patienter med anafylaksi. Der er et begrænset antal sådanne specialister i Ukraine, kun repræsenteret af læger fra byens og regionale allergologiske kontorer og hospitaler, og derfor vil hudtest med lægemidler på alle medicinske og forebyggende institutioner ifølge lovgivningsmæssige dokumenter blive udført, som det var tidligere, af utrænede sundhedspersonale. Faktisk har lovgivningsdokumentet om organisering af den allergologiske tjeneste i Ukraine ikke et økonomisk grundlag for dets implementering, da det i betragtning af den økonomiske situation i landet i øjeblikket er lige så urealistisk at uddanne specialister med kompetence i allergologi til alle medicinske institutioner, som det er at forsyne disse institutioner med instrumenter og standardiserede lægemiddelsæt til screeningdiagnostik.

I betragtning af alle mangler og kontraindikationer ved hudtests, samt den årlige stigning i allergiske og pseudoallergiske reaktioner på lægemidler, er det tvivlsomt, om det er tilrådeligt at anvende dem sammen med antibiotika før starten af injektionsbehandling med antibiotika, både hos patienter med almindelige dermatoser med kompliceret pyodermi og hos patienter med seksuelt overførte infektioner i den akutte eller subakutte periode af deres sygdom. I mellemtiden, på trods af alle kontraindikationer og farer ved hudtests, samt deres lave informationsindhold, insisterer lovgivningsdokumenter vedrørende den dermatovenerologiske tjeneste fortsat på tilrådeligheden af deres anvendelse før starten af antibiotikabehandling, hvilket fremgår af udkastet til en ny bekendtgørelse offentliggjort af Sundhedsministeriet og Ukraines Nationale Akademi for Medicinske Videnskaber om forbedring af diagnosticeringen af lægemiddelsygdomme, hvor vægten stadig er lagt på hudtests.

Efter vores mening er det mere hensigtsmæssigt at anvende specifikke immunologiske tests, når man udfører ætiologisk diagnostik, da hudtests med lægemidler har mange kontraindikationer og begrænsninger, og også er farlige for patienternes liv og ofte behæftet med muligheden for at opnå falsk positive og falsk negative resultater. Holdningen til dem, såvel som til hudtests, er ikke mindre kontroversiel på grund af deres mangler: implementeringsvarighed; mangel på standardiserede diagnostiske lægemiddelallergener; vanskeligheder med at erhverve det nødvendige materialegrundlag (terrarium, radioimmunlaboratorium, fluorescerende mikroskop, enzymimmunoassayanalysator, testsystemer osv.). Derudover skal det tages i betragtning, at der stadig ikke findes standardiserede diagnostiske lægemiddelallergener, hvilket resulterer i, at det er nødvendigt at arbejde med allergener, der er karakteriseret ved forskellige fysisk-kemiske parametre, for hvilke det ikke altid er muligt at vælge optimale koncentrationer, såvel som deres opløsningsmidler. Derfor er der i de senere år udviklet biofysiske metoder til hurtig diagnostik af lægemiddelinduceret sygdom, hvilket gør det muligt at udføre ætiologisk diagnostik inden for 20-30 minutter, mens næsten alle specifikke immunologiske tests kræver lang tid at udføre.

Af sådanne biofysiske metoder til ætiologisk ekspresdiagnostik af lægemiddelinduceret sygdom, udviklet ved den statslige institution "Institut for Dermatologi og Venereologi ved det Nationale Akademi for Medicinske Videnskaber i Ukraine", skal følgende bemærkes baseret på vurderingen:

• maksimal intensitet af ultrasvag luminescens af blodserum præinkuberet med et mistænkt lægemiddelallergen og induceret af hydrogenperoxid;
• hastigheden for indtræden af erytrocythæmolyse i nærvær af mistænkte lægemiddelallergener;
• erytrocytsedimentationshastighed i nærvær af mistænkte lægemiddelallergener;
• niveauet af ultralydsabsorption i erytrocytter præinkuberet med et mistænkt lægemiddelallergen.

Derudover har instituttet udviklet diagnostiske apparater til ætiologisk ekspresdiagnostik ved at vurdere: erytrocytsedimentationshastighed (i samarbejde med National Technical University of Radio Electronics); niveauet af ultralydsabsorption af erytrocytter præinkuberet med et mistænkt lægemiddelallergen (i samarbejde med TG Shevchenko Kharkov Instrument-Making Plant).

Automatiserede informationssystemer (AIS), udviklet i samarbejde med Kharkiv National Polytechnic University og Kharkiv Institute of Radio Electronics, yder stor hjælp til tidlig diagnose af lægemiddelinducerede sygdomme. De muliggør: identifikation af risikogrupper; kvantificering af risikoen for allergodermatoser for hver undersøgt person; vurdering af den psykoemotionelle tilstand hos arbejdstagere og ansatte i virksomheder; udførelse af automatisk professionel udvælgelse af ansøgere; registrering af arbejdsrelaterede og erhvervsrelaterede allergiske sygdomme; analyse af effektiviteten af forebyggende foranstaltninger; og anbefalinger om valg af et individuelt forebyggende kompleks afhængigt af immunhomeostasens tilstand og kroppens adaptive og kompenserende evner.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling af lægemiddelinduceret sygdom

Behandling af lægemiddelinduceret bronkitis er vanskelig på grund af hyppig polysensibilisering, selv over for kortikosteroider og antihistaminer. Den er baseret på data om patogenetiske mekanismer og under hensyntagen til individets tilstand. Behandling af lægemiddelinduceret bronkitis udføres i to faser. I den første behandlingsfase træffes der foranstaltninger for at bringe patienten ud af den akutte tilstand, hvor den mest effektive metode er at fjerne det lægemiddel, som patienten er sensibiliseret over for, fra kroppen og miljøet, samt at udelukke dets videre brug, hvilket ikke altid er muligt. De vigtigste lægemidler til akutte manifestationer af lægemiddelinduceret bronkitis under moderne forhold er fortsat kortikosteroider. Antihistaminer og foranstaltninger, der sigter mod at normalisere vand-elektrolyt-proteinbalancen ved at introducere afgiftende opløsninger (isotonisk opløsning, rheopolyglucin, hemodez) og diuretika (lasix, furosemid osv.). Samtidig skaber manglen på moderne injicerbare hyposensibiliserende lægemidler vanskeligheder med at yde intensiv behandling til patienter med anafylaktisk shock.

En vigtig plads i behandlingen af lægemiddelsygdomme med akutte kliniske manifestationer indtages af ekstern terapi. Ud over lotions anvendes kortikosteroidsalver og cremer i vid udstrækning, hvis effektivitet ikke kun afhænger af det aktive kortikosteroid, men også af dets base. Advantan, Elokom, Celestoderm B cremer fortjener særlig opmærksomhed, og i tilfælde af infektion - Celestoderm med Garamicin, Diprogent.

Den anden behandlingsfase begynder i remissionsstadiet, hvor en bred vifte af foranstaltninger udføres, der sigter mod at ændre patientens reaktivitet og forhindre fremtidige tilbagefald. I tilfælde af polysensibilisering over for medicin, som ofte kombineres med fødevare-, bakterie-, pollen-, sol- og kuldeallergier, er uspecifik terapi indiceret, hvor traditionelle desensibiliserende midler (kortikosteroider og antihistaminer, calcium, natrium osv.) anvendes. Af antihistaminer foretrækkes anden generations (claritin, semprex, histalong) eller tredje generations (telfast, histafen, xyzal) lægemidler, som har høj affinitet og bindingsstyrke til HI-receptorer, hvilket sammen med fraværet af en beroligende effekt tillader brug af lægemidler én gang dagligt i lang tid uden at erstatte dem med et andet alternativt antihistamin. For patienter med en historie med tilbagevendende lægemiddelinduceret sygdom er det foretrukne lægemiddel i øjeblikket tredje generations antihistaminer Telfast, Gistafen, Xyzal, som er fri for bivirkningerne fra anden generations lægemidler - virkninger på centralnervesystemet og det kardiovaskulære system.

Enterosorption (aktivt kul, sorbogel, polyphepan, enterodesis osv.) anvendes med succes.

Baseret på data om neurohumoral regulering af immunogeneseprocesser anvendes lægemidler med adrenerg blokerende virkning - indenlandske adrenerge blokkere - pyrroxan og butyroxan, som virker selektivt på adrenerge neuroner koncentreret i hypothalamus.

I betragtning af det autonome nervesystems rolle i mekanismerne for udvikling af lægemiddelinduceret sygdom er det effektivt at ordinere kvateron (daglig dosis 0,04-0,06 g), som har en normaliserende effekt på dysfunktion i det autonome nervesystem på grund af blokaden af H-kolinerge receptorer i de autonome ganglier. Antioxidanter (vitamin A, E, C osv.), akupunktur og dens varianter - qigong-terapi er effektive. Der er vist en bredere anvendelse af andre ikke-medicinske og fysioterapeutiske behandlingsmetoder, såsom elektrosøvn, mikrobølgeterapi på binyrerne, magnetoterapi, ultralydsterapi, UHF-terapi, lægemiddelelektroforese, psykoterapi, hypnose, klimatoterapi, hypotermi osv.

Blandt de nye metoder til behandling af lægemiddelinduceret sygdom, der er udviklet på instituttet, skal følgende bemærkes:

• en kompleks-sekventiel metode, der består af den sekventielle effekt af et kompleks af lægemidler på forskellige niveauer af kroppens integration, startende med de højere dele af centralnervesystemet og slutter med organerne for immunogenese;
• en metode til behandling af patienter med allergiske dermatoser med en kompliceret allergologisk anamnese, som omfatter administration af ultralyd til binyrernes projektionsområde, hvilket kendetegner sig ved, at et alternerende magnetfelt med en intensitet på 1-2 W/cm2 desuden administreres dagligt til thymuskirtlen i 10 minutter, i konstant tilstand, mens ultralyd administreres hver anden dag, ved hjælp af en emitter med en diameter på 4 cm, en labil teknik, en pulstilstand, en intensitet på 0,4 W/cm2, procedurens varighed er 5 minutter på hver side, indtil klinisk remission indtræffer;
• en metode til behandling af patienter med allergi over for medicin, herunder ordination af et kompleks af farmakologiske midler og fysioterapeutiske påvirkninger, som kendetegnes ved, at i tilfælde af ægte allergi normaliseres den immunologiske konflikt ved at ordinere magnetisk terapi ved hjælp af den transcerebrale metode og ultralyd til thymusprojektionsområdet, som skiftes hver anden dag med mikrobølgeterapi til området med de cervikale sympatiske lymfeknuder og ultralyd til området med miltprojektionen, og i tilfælde af pseudoallergi korrigeres de kortiko-hypothalamus-hypofyse-forhold og leverfunktionen ved at ordinere magnetisk terapi til kravezonen og ultralyd til området med leverprojektionen, histaminniveauet - med antihistaminer, niveauet af umættede fedtsyrer - med calciumantagonister og komplementaktiviteten - med proteolysehæmmere, hvor behandlingsregimerne gentages, indtil klinisk remission opstår;
• en metode til behandling af patienter med allergiske dermatoser med en kompliceret allergologisk historie, herunder administration af ultralyd til binyrernes projektionsområde, hvilket kendetegner sig ved, at supracubital laserbestråling desuden udføres i 15 minutter med en lasereffekt på 5 til 15 W, hvor disse procedurer skiftes hver anden dag, og et alternerende magnetfelt med en intensitet på 1-2 W administreres også til thymuskirtlen dagligt i 10 minutter i konstant tilstand, indtil klinisk remission opstår;
• en metode til behandling af dermatoser med en kompliceret allergologisk historie, herunder farmakologiske midler, som kendetegnes ved, at elektrosonforese med pyrroxan (med samtidig hypertension) eller butyroxan (med samtidig hypotension og normalt blodtryk) yderligere ordineres hver anden dag, og på dage uden aktivitet - mikrobølgebehandling på binyrernes projektion;
• en metode til behandling af dermatoser med en kompliceret allergologisk anamnese, herunder farmakologiske midler, som kendetegnes ved, at der på binyrernes projektion desuden ordineres højfrekvent elektroterapi, som veksles med elektrosøvn, mens der på dagene med elektrosøvn desuden ordineres ultralydfonoforese af tocopherolacetat på leverens projektion;
• en metode til behandling af dermatoser med en belastet allergisk anamnese, herunder farmakologiske midler, som kendetegnes ved, at lokal hypotermi yderligere ordineres, alternerende med lavtemperatureffekter på 3-4 BAP'er med generel og segmental refleksvirkning, mens eksponeringstemperaturen under behandlingen reduceres fra + 20 til - 5 grader Celsius, og eksponeringsperioden øges fra 1 til 10 minutter.

Hvad angår brugen af nye teknologier i behandlingen af lægemiddelinduceret polysensibilisering i remissionsstadiet, kan applikatoren af resonanskorrektion af informationsudvekslingsbelastninger "AIRES" betragtes som det foretrukne middel, hvis kroppen betragtes som et organ, der opfatter og transmitterer en kontinuerlig strøm af information, og lægemiddelinduceret sygdom er resultatet af en informationsfejl.

I betragtning af lægemiddelinduceret sygdom som et sammenbrud af beskyttende og adaptive mekanismer og en krænkelse af tilpasning (maladaptation), som ledsages af strukturelle og funktionelle ændringer på alle niveauer, og frem for alt af lidelser i det neuroendokrine system og immunsystemet, som er det patogenetiske grundlag for sygdommens udvikling, har der i de senere år været en øget interesse for problemet med immunterapi, dvs. at ordinere patienter et kompleks af lægemidler, der aktivt påvirker kroppens immunreaktivitet afhængigt af de identificerede lidelser i en eller anden del af immunsystemet.

Hvis vi betragter lægemiddelinduceret sygdom som en kronisk tilbagevendende proces og den tilhørende stress forårsaget af en forstyrrelse af tilpasningsevnen, indebærer det fremkomsten af fysiske og psykologiske ændringer med udviklingen af tegn, der er karakteristiske for kronisk træthedssyndrom med asteniske symptomer, hvilket reducerer patienternes livskvalitet og kræver rehabiliteringsforanstaltninger, hvor det er tilrådeligt at foretrække ikke-medicinske metoder eller deres kombination med hyposensibiliserende midler.

Sammenfattende skal det bemærkes, at der udover succeserne med problemet med narkotikasygdomme stadig er mange uløste spørgsmål. Spørgsmålet om at arbejde med den internationale medicinske statistiske klassifikation af sygdomme, tiende revision (ICD-10), er således fortsat åbent. Der findes ingen officiel statistik over forekomsten af narkotikasygdomme, hvilket gør det umuligt at analysere dens dynamik efter region og komplicerer implementeringen af forebyggende, tilbagefaldshæmmende og rehabiliterende foranstaltninger blandt patienter og risikogrupper. Vanskeligheder med differentialdiagnosticering af narkotikasygdomme og ægte dermatoser (urticaria, vaskulitis, eksem osv.), nogle infektionssygdomme (skarlagensfeber, mæslinger, røde hunde, fnat, tilbagevendende syfilis osv.), psykogene og pseudoallergiske reaktioner på medicin skaber en situation, hvor det er vanskeligt for en praktiserende læge at stille en korrekt diagnose, og i forbindelse med dette registreres patienter med narkotikasygdomme ofte under andre diagnoser. Situationen forværres af, at selvom der på baggrund af den allergologiske anamnese og kliniske data er mistanke om, at patienten udvikler en lægemiddelinduceret sygdom, kan de fleste læger ikke bekræfte deres kliniske diagnose med resultaterne af specifikke immunologiske tests, da mange medicinske institutioner simpelthen ikke beskæftiger sig med ætiologisk diagnostik.

Blandt de kontroversielle emner kan man fremhæve manglen på en samlet opfattelse af terminologien og klassificeringen af lægemiddelinduceret sygdom, samt hvorvidt det er tilrådeligt eller mangelfuldt at udføre hudtests med lægemidler før operation og påbegyndelse af antibiotikabehandling. Ikke mindre kontroversielle er spørgsmålene om konsensus blandt dermatologer og allergologer om behandling af patienter med lægemiddelinduceret sygdom og andre allergiske dermatoser. Det er kendt, at allergologers funktionelle ansvar er at identificere den ætiologiske faktor for allergier og behandle dem primært med specifikke allergener. Langtidsobservationer viser dog, at specifik behandling af lægemiddelinduceret sygdom og allergiske dermatoser i øjeblikket praktisk talt ikke anvendes. Specifik diagnostik til at identificere det lægemiddel, der er ansvarligt for udviklingen af en allergisk tilstand, er vigtig, men stadig en hjælp. Den ledende rolle i diagnosticering af lægemiddelinduceret sygdom, sammen med data fra den allergologiske anamnese, er det kliniske billede. Derfor er den ledende specialist for patienter med lægemiddelinduceret sygdom med overvejende kutane manifestationer, som registreres oftest, en dermatolog, da kun han er i stand til at udføre differentialdiagnostik af kliniske manifestationer, der ligner enhver ægte dermatose. En allergiker, selv en kvalificeret en, men uden kendskab til dermatologi, kan fejlagtigt fortolke kliniske manifestationer og tage en hud- eller infektionssygdom for en lægemiddelinduceret sygdom.

Prof. EN Soloshenko. Lægemiddelinduceret sygdom i forbindelse med bivirkninger af lægemidler: den nuværende tilstand // International Medical Journal - nr. 3 - 2012