Bipolar affektiv sindslidelse - behandling

Behandling af bipolar lidelse udføres hovedsageligt med stemningsstabiliserende midler, såsom lithium, carbamazepin eller valproinsyre.

Men nogle gange tyr de til relativt nye lægemidler: olanzapin, risperidon, lamotrigin, gabapentin, calciumantagonister. Der skelnes mellem flere perioder i behandlingen: perioden med "akut" stabilisering, som involverer at stoppe den maniske episode, nogle gange ved hjælp af flere lægemidler; perioden med stabilisering og perioden med langvarig forebyggende behandling for at forhindre nye episoder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Lithiumpræparater

Lithium har en lang historie med medicinsk anvendelse og er blevet afprøvet med varierende grad af succes mod en bred vifte af tilstande. I begyndelsen af 1900-tallet blev lithium ofte inkluderet i populære håndkøbsmediciner, der "kurerer alle". Lithiumholdige præparater blev anbefalet til tilstande lige fra almindelig utilpashed til alle former for "nervesystemdysfunktioner". Lithium blev også brugt til behandling af gigt, og i 1940'erne blev det endda brugt som en salterstatning. I 1949 brugte Cade med succes lithium til at behandle en tilstand, han kaldte "psykotisk agitation". Denne opdagelse kunne have revolutioneret behandlingen af bipolar lidelse, som på det tidspunkt stort set ikke havde nogen behandling. Det var dog først i 1970, at FDA godkendte lithium til brug i behandlingen af akut mani. Talrige dobbeltblindede, placebokontrollerede studier har vist, at lithium er effektivt hos 70-80% af patienter med akut mani. Nyere undersøgelser har imidlertid vist, at lithium er mindre effektivt, hvilket kan forklares med en højere andel af patienter, der er resistente over for behandling eller har blandet mani, hvor lithium-monoterapi er mindre succesfuld. Ikke desto mindre er lithium fortsat det mest undersøgte lægemiddel fra gruppen af normothymiske midler.

Lithium anvendes ved bipolar affektiv lidelse og som en forebyggende foranstaltning. Som vist i placebokontrollerede studier faldt antallet og intensiteten af affektive episoder hos cirka 70 % af patienterne ved langvarig behandling med lithiumpræparater. Cirka 50 % af patienter, der pludselig stopper med at tage lithium i forebyggende øjemed, oplever et tilbagefald inden for 5 måneder. Ved en mere gradvis seponering af lithium falder tilbagefaldsraten fra 94 % (over en 5-årig periode) til 53 %.

Nogle individuelle patienters karakteristika gør det muligt at forudsige effekten af lithium. For eksempel er effektiviteten af lithium ved klassisk ("ren") mani betydeligt højere end ved blandet eller dysforisk mani. På den anden side er lithium mindre effektivt ved korte (hurtige) cyklusser. Lithiumpræparater forårsager forbedring hos 60% af patienter med bipolar affektiv lidelse, der ikke har korte cyklusser, og kun hos 18-25% af patienter med sådanne cyklusser. Samtidig misbrug af psykotrope stoffer forudsiger lav effektivitet af lithium, men hvis lægemidlerne har været mislykkede tidligere, betyder det ikke, at et nyt forsøg på at bruge dem vil være ineffektivt.

Selvom lithium har et af de laveste terapeutiske indekser blandt andre psykotrope lægemidler, anvendes det med succes af mange patienter med bipolar lidelse. Den terapeutiske koncentration af lithium i plasma er normalt 0,6-1,2 mEq/L, selvom yngre patienter nogle gange kræver højere koncentrationer, og ældre patienter - lavere. De mest almindelige bivirkninger af lithium inkluderer tørst, polyuri, hukommelsestab, tremor, vægtøgning, døsighed, træthed og diarré. Følgende bivirkninger er oftest årsagen til at stoppe lægemidlet (i faldende rækkefølge efter hyppighed): hukommelsestab, vægtøgning, tremor og tab af koordination, polyuri, døsighed og træthed. Tremor forårsaget af lithium kan forværres af koffein, hvilket bør gøres opmærksom på patienten. Tremor lindres normalt godt af betablokkere. Lithium kan forårsage gastrointestinale bivirkninger (såsom kvalme eller løs afføring) og kan forværre psoriasis eller akne. Derudover forårsager lithium ofte benign granulocytose. Skjoldbruskkirtelfunktionen kan være nedsat under lithiumbehandling, med klinisk tydelig hypothyroidisme, der udvikles i 5% af tilfældene og forhøjede TSH-niveauer i 30%. Forhøjede titre af antithyroid-autoantistoffer observeres hos 15-30% af patienterne. Hyperparathyroidisme kan også udvikles under lithiumbehandling, men meget sjældnere end hypothyroidisme.

Lithium reducerer vandreabsorptionen i de distale tubuli og samlekanaler, hvilket fører til forringelse af nyrernes koncentreringsfunktion og udvikling af polyuri. Dette forårsager igen polydipsi og (hvis patienter drikker sukkerholdige kulsyreholdige drikke eller juice) vægtøgning. Der er dog intet overbevisende bevis for, at lithium i terapeutiske doser forårsager irreversibel nyredysfunktion.

Litiums effekt på hjertet resulterer i affladning og inversion af T-bølgen, bradykardi og forlængelse af sinusknudens repolarisationsperiode. Da der i øjeblikket findes andre normothymiske midler, der forårsager færre bivirkninger fra det kardiovaskulære system, bør patienter med sinusbradykardi eller svaghed i sinusknuden afstå fra at bruge litiumpræparater eller bruge dem med ekstrem forsigtighed.

Ud over standard lithiumpræparater (f.eks. escalite, litonate, lithotabs) produceres der i øjeblikket doseringsformer med kontrolleret frigivelse (f.eks. escalite CR) eller langsom frigivelse (lithobid). Disse præparater indeholder lithiumcarbonat. Lithiumcitrat produceres dog også i form af en sirup (cibalite S). I dette tilfælde indeholder 300 mg lithiumcarbonat eller 5 ml lithiumcitrat 8 mEq lithium. Lithium absorberes fuldstændigt ved oral indtagelse, og dets maksimale koncentration i plasma opnås efter 1-1,5 timer (ved brug af standardpræparatet) eller efter 4-4,5 timer (ved brug af former med kontrolleret frigivelse og langsom frigivelse). Lithium udskilles hovedsageligt via nyrerne. Halveringstiden er 18-24 timer.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler kan øge plasmakoncentrationerne af lithium, med undtagelse af aspirin og sulindac. Diuretika og ACE-hæmmere kan også øge serumkoncentrationerne af lithium ved at øge renal natriumudskillelse og derved mindske lithiumudskillelsen.

Brug af lithiumpræparater ved akut mani

Lithium anvendes stadig i vid udstrækning til behandling af mani, men fordi det tager 5 til 10 dage, før dets effekt træder i kraft, er yderligere behandling ofte nødvendig. Et EKG, nyrefunktionstest og skjoldbruskkirtelfunktionstest er nødvendige, før lithium ordineres. Kvinder med normal reproduktiv funktion bør også have en graviditetstest, da lithium er teratogent. Lithiumbehandling initieres normalt med en dosis på 600 til 1.200 mg/dag, opdelt i flere doser. Terapeutiske plasma-lithiumniveauer (0,8 til 1,2 mEq/L) opnås hos de fleste patienter ved en dosis på 1.200 til 1.800 mg/dag. Lithiumniveauer måles hver 4. til 5. dag under titrering. Forskellige metoder er blevet udviklet til at bestemme den dosis lithium, der er nødvendig for at opnå terapeutiske serumniveauer. Ifølge en af dem måles serum-lithiumkoncentrationen 24 timer efter behandlingsstart, ifølge en anden - efter 12, 24 og 36 timer. Ifølge den tredje er det nødvendigt at tage to blodprøver, en urinprøve 4 timer efter behandlingsstart og estimere kreatininclearance. Trods de mange forskellige metoder vælger mange klinikere stadig dosis empirisk under hensyntagen til de terapeutiske virkninger og bivirkninger. Koncentrationen af lægemidlet i serum estimeres normalt 12 timer efter den sidste dosis. Hvis patientens tilstand forbliver stabil på baggrund af langvarig lithiumbehandling, kontrolleres lithiumkoncentrationen samt nyrernes og skjoldbruskkirtlens funktioner normalt en gang hver 6.-12. måned. 1 tablet escalit, lithonat, lithotabs og lithobid indeholder 300 mg af lægemidlet, en tablet escalit CR - 450 mg; 5 ml af det flydende lægemiddel cibalit-S svarer til 300 mg lithiumcarbonat.

Den toksiske effekt af lithium kan forekomme ved koncentrationer, der normalt betragtes som terapeutiske, især hos ældre patienter. De første tegn på forgiftning er ataksi, fejende tremor og dysartri. Øgede lithiumkoncentrationer kan forårsage mere alvorlige konsekvenser: ændringer i eller depression af bevidstheden, herunder koma, fascikulation, myoklonus; død er også mulig. Risikofaktorer for forgiftning, der bidrager til en stigning i serumkoncentrationen af lithium, omfatter indtagelse af en stor dosis, nedsat clearance (ved nyreskade, interaktion med andre lægemidler, saltfattig kost) og et fald i fordelingsvolumen (dehydrering). Faktorer, der øger kroppens modtagelighed for lithiums toksiske effekt, omfatter alderdom, somatiske eller neurologiske sygdomme. I tilfælde af milde toksiske virkninger består behandlingen af at seponere lægemidlet og sikre tilstrækkelig hydrering. I mere alvorlige tilfælde anvendes tvungen diurese til at fjerne lithium, og i livstruende tilfælde hæmodialyse. Hvis der er mistanke om lithium-overdosis, bør plasmaniveauet bestemmes mindst to gange med mindst 4 timers intervaller, og den anden måling bør være lavere end den første. Når man tager et antikolinergt lægemiddel, kan lithiumabsorptionen dog være langsommere på grund af hæmning af gastrointestinal motilitet, så koncentrationen når sit højdepunkt med en vis forsinkelse.

Man troede tidligere, at indtagelse af lithium under graviditet øgede risikoen for at udvikle Ebsteins anomali hos fosteret betydeligt. Nyere undersøgelser har dog vist, at denne risiko er lavere end tidligere antaget. Før man ordinerer psykotrope lægemidler under graviditet, bør de mulige fordele og risici nøje afvejes. Det skal bemærkes, at lithium under graviditet synes at være sikrere for fosteret end carbamazepin eller valproinsyre. Lithiumdosis øges normalt under graviditet på grund af det øgede distributionsvolumen. Da fødslen ledsages af betydelige udsving i væskevolumen, er passende dosisjusteringer nødvendige. Mange læger ordinerer profylaktisk lithiumbehandling til gravide patienter med bipolar lidelse kort før den planlagte fødsel, da risikoen for tilbagefald er høj i postpartumperioden.

Valproinsyre

En række antiepileptiske lægemidler har vist sig effektive i behandlingen af bipolar lidelse, herunder valproinsyre (Depakote), carbamazepin (Tegretol), lamotrigin (Lamictal), gabapentin (Neurontin) og clonazepam. Valproinsyre er i øjeblikket FDA-godkendt til brug i behandlingen af akut mani ved bipolar lidelse. Før Meunier opdagede dens antiepileptiske egenskaber, blev valproinsyre brugt som opløsningsmiddel til lægemidler. Tre år senere, i 1966, rapporterede Lambert først dens effektivitet ved bipolar lidelse. Det mest almindeligt anvendte lægemiddel i USA til behandling af bipolar lidelse er divalproexnatrium (Depakote), som indeholder natriumvalproat og valproinsyre i forholdet 1:1. Lægemidlet er indkapslet i et enterisk overtræk. Valproinsyre findes også i ren form (depakine), men dette lægemiddel forårsager oftere bivirkninger fra mave-tarmkanalen end divalproexnatrium.

Valproinsyre absorberes næsten fuldstændigt efter oral administration. Peakkoncentrationer nås 1-4 timer efter indtagelse af valproinsyre og ca. 3-4 timer efter indtagelse af divalproexnatrium. Ved brug af divalproexnatriumkapsler med små partikler indesluttet i en skal ("drys") når koncentrationen sit højdepunkt ca. 1,5 timer senere. Fødeindtagelse forsinker også absorptionen af valproinsyre. Ved en serumkoncentration på 40 μg/ml er 90% af valproinsyren bundet til plasmaproteiner, mens ved en koncentration på 130 μg/ml er kun 82% af stoffet bundet til plasmaproteiner. Bindingen af valproinsyre til proteiner er reduceret hos personer med kronisk leversygdom, nyresygdom og hos ældre. Nogle lægemidler (f.eks. aspirin) kan fortrænge valproinsyre fra proteinbinding. Da lægemidlet primært metaboliseres i leveren, er eliminationen af valproinsyre begrænset ved leverskade, hvilket kræver en reduktion af dosis. Halveringstiden for valproinsyre varierer fra 6 til 16 timer. Den terapeutiske effekt af valproinsyre er blevet forbundet med forskellige mekanismer, herunder øget GABAerg transmission, ændringer i ionstrøm i natrium- eller kaliumkanaler i neuronale membraner, nedsat dopamincirkulation og nedsat ionstrøm gennem kanaler forbundet med glutamat-NMDA-receptorer.

Kontrollerede studier har vist, at valproinsyre er bedre end placebo og ikke ringere end lithium ved akut mani. Et 3-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie demonstrerede effekten af valproinsyre hos patienter med akut mani, som enten ikke reagerede på lithium eller tolererede det dårligt. Lignende resultater blev opnået i et andet dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, der sammenlignede effekten af valproinsyre og lithium. I dette studie fik indlagte patienter med manisk lidelse (ifølge Research Diagnostic Criteria) ordineret placebo, valproinsyre (initial dosis 250 mg, derefter øget til 2500 mg/dag) eller lithiumcarbonat. På dag 7, 14 og 21 af studiet var den gennemsnitlige dosis af valproinsyre henholdsvis 1116, 1683 og 2006 mg/dag, og lithiumdosis var 1312, 1869 og 1984 mg/dag. Resultaterne viste, at valproinsyre var bedre end placebo og lige så effektiv som lithium.

For at opnå en hurtigere effekt ved akut mani kan behandlingen startes med en mætningsdosis på 20 mg/kg. Et lille åbent studie bemærkede, at denne teknik førte til signifikant forbedring hos 53% af patienterne med god tolerabilitet. Med denne teknik indtræffer effekten lige så hurtigt som med haloperidol. Den hurtige respons gør det muligt at bruge det samme lægemiddel til både akut behandling og profylakse.

Der er endnu ikke udført prospektive placebokontrollerede studier af valproinsyres effekt i den profylaktiske behandling af bipolar lidelse. Resultater af åbne studier indikerer, at valproat er effektivt i langvarig behandling og reducerer antallet og intensiteten af affektive episoder. I et prospektivt åbent studie, der omfattede 101 patienter med bipolar lidelse type I eller II, som havde korte cyklusser, var valproinsyre effektivt i 87 % af tilfældene, både i behandlingen af akutte maniske og blandede tilstande og i profylaktisk terapi. Ligesom mange andre normothymiske midler er valproinsyre mere effektivt til at forebygge maniske og blandede episoder end depressive episoder. Ifølge resultaterne af fire åbne studier oplevede kun 58 ud af 195 (30 %) patienter med en depressiv episode signifikant forbedring under behandling med valproinsyre.

Valproinsyre har fordele i forhold til lithium i behandlingen af patienter med korte cyklusser, blandet eller dysforisk mani og sekundær mani. Det er fortsat uklart, om der er forskel i effekt mellem valproinsyre og lithium i behandlingen af patienter med "ren" mani og patienter med lange cyklusser.

Valproinsyre tolereres generelt godt. De mest almindelige bivirkninger er gastrointestinale lidelser, en let stigning i levertransaminaseniveauer og neurologiske lidelser såsom tremor eller sedation. Gastrointestinale lidelser kan omfatte kvalme, opkastning, dyspepsi, anoreksi og diarré. Disse bivirkninger er normalt mere udtalte i begyndelsen af behandlingen og aftager over tid. Gastrointestinale bivirkninger kan reduceres ved at bruge specielle divalproex-natriumkapsler samt ved at ordinere kortvarige histamin H2-receptorblokkere eller cisaprid (propulsid). De fleste læger tager ikke andre foranstaltninger, når transaminaseniveauerne stiger 2-3 gange over det normale, bortset fra at reducere dosis, og kun hvis det er klinisk berettiget. Forbigående trombocytopeni, som kan resultere i øget blødningstid og udvikling af petekkier og blå mærker, observeres undertiden med valproinsyre. Patienter kan også opleve øget appetit og vægtøgning. Leversvigt er også blevet rapporteret med valproinsyre, men denne komplikation ses hovedsageligt hos børn under 2 år med epilepsi. Brug af valproinsyre i første trimester af graviditeten forårsager neuralrørsdefekter i 1-1,5% af tilfældene. Medfødte hjertefejl er også blevet rapporteret hos børn, hvis mødre tog valproinsyre under graviditeten. De fleste af disse rapporter er dog hovedsageligt indhentet fra studier af kvinder med epilepsi, og denne gruppe har en højere forekomst af medfødte defekter end den generelle befolkning.

Interaktion mellem valproinsyre og lægemidler, der binder intensivt til plasmaproteiner, er mulig. Derudover kan valproinsyre interagere med lægemidler, der påvirker blodkoagulation. I modsætning til mange andre antikonvulsiva midler er valproat ikke en induktor af levermikrosomale enzymer, selvom det kan hæmme metabolismen af andre lægemidler.

Valproinsyre fås i forskellige former og doseringer. En kapsel divalproexnatrium, bestående af små partikler i en skal (depakote-drys), indeholder 125 mg af det aktive stof, kapsler divalproexnatrium med forsinket frigivelse (depakote) - 125, 250 og 500 mg. Valproinsyre (depakine) fås i kapsler på 250 mg eller som en opløsning (250 mg / 5 ml).

Før ordination af valproinsyre bør der udføres en undersøgelse, herunder leverfunktionstest og en komplet blodtælling (inklusive blodpladetælling). Kvinder med intakt reproduktiv funktion bør gennemgå en graviditetstest, da valproat har en teratogen effekt. Behandlingen starter normalt med en dosis på 500-1000 mg/dag, som er opdelt i flere doser, men nogle gange ordineres en ladningsdosis (mættende) på 20 mg/kg. Under titrering af dosis bør lægemidlets serumkoncentration måles regelmæssigt (f.eks. med 12-timers intervaller). Den minimale terapeutiske koncentration i plasma er normalt omkring 50 mcg/ml, det terapeutiske område er fra 50 til 120 mcg/ml. Ved behandling med valproinsyre anbefales det at tage multivitaminer med zink og selen for at forhindre hårtab, som kan være forårsaget af lægemidlet. I begyndelsen af behandlingen er det nødvendigt regelmæssigt (en gang hver 1-2 uge) at udføre en klinisk blodprøve (inklusive en blodpladetest) samt leverprøver. Under langvarig behandling, efter at patientens tilstand er stabiliseret, kan disse indikatorer vurderes med intervaller på ca. 6 måneder. Under behandlingen er en midlertidig stigning i transaminaseniveauer mulig, men det er normalt ikke klinisk signifikant. Når lægemidlet seponeres, vender indikatorerne tilbage til det normale. Transaminaseniveauet bør dog kontrolleres regelmæssigt, indtil indikatorerne stabiliserer sig. Det samme gælder for hæmatologiske indikatorer. Patienten skal advares om, at han straks skal informere lægen om forekomsten af blødning.

Carbamazepin

Carbamazepin (Tegretol, Finlepsin) har været anvendt i Europa siden 1960'erne til behandling af epilepsi og paroxysmale smertesyndromer, primært trigeminusneuralgi. Dets effektivitet ved BPAR blev først rapporteret i 1971. I 1974 blev carbamazepin godkendt i USA til behandling af epilepsi og senere til behandling af trigeminusneuralgi. Indtil videre har brugen af carbamazepin til behandling af bipolar lidelse ikke fået FDA-godkendelse, selvom dette lægemiddel ofte anvendes til dette formål.

Kemisk set tilhører carbamazepin iminostilbenfamilien og har en strukturel lighed med tricykliske antidepressiva. Talrige undersøgelser har bevist dets effektivitet ved generaliserede konvulsive og psykomotoriske epileptiske anfald. Carbamazepins antikonvulsive egenskaber er tilsyneladende forbundet med dets evne til at reducere det polysynaptiske respons og blokere post-tetanisk potensering. Carbamazepins virkningsmekanisme ved BPAR er fortsat uklar, selvom der er gjort forsøg på at forklare lægemidlets antimaniske effekt ved dets effekt på natriumkanaler, funktionen af systemer forbundet med acetylcholin, adenosin, aspartat, dopamin, GABA, glutamat, noradrenalin, serotonin og substans P. Carbamazepin virker også på "second messenger"-systemet, hvilket reducerer aktiviteten af adenylatcyklase og guanylatcyklase samt fosfoinositolsystemet.

Absorptionen af carbamazepin efter oral administration er meget variabel, med en gennemsnitlig biotilgængelighed på 75-85%. Når lægemidlet tages i suspensionsform, når dets plasmakoncentration et højdepunkt efter 1,5 timer, standardtabletter - efter 4-5 timer, og når det tages i en form med langsom frigivelse - fra 3 til 12 timer.

Omkring 75% af det absorberede lægemiddel binder sig til plasmaproteiner. Koncentrationen af carbamazepin i cerebrospinalvæsken er omtrent lig med koncentrationen af det frie lægemiddel i plasma. Carbamazepin metaboliseres primært i leveren af cytokrom P450-systemet. Den primære metabolit, 10,11-epoxid, dannes ved deltagelse af CYP3A4-isoenzymet. Det har omtrent samme aktivitet som det primære lægemiddel, og dets koncentration er ca. 50% af carbamazepinkoncentrationen. Ved samtidig administration af valproinsyre og carbamazepin akkumuleres 10,11-epoxid. Ligesom mange antikonvulsiva er carbamazepin en induktor af levermikrosomale enzymer. Induktion af CYP3A4-isoenzymet kan føre til en række klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner. Da carbamazepin accelererer sin egen metabolisme, falder halveringstiden efter 3-5 ugers behandling fra 25-65 timer til 12-17 timer. Dette gør det nødvendigt gradvist at øge dosis for at opretholde den terapeutiske koncentration af lægemidlet i blodet, der blev opnået ved behandlingens begyndelse. Intensiteten af carbamazepinmetabolismen vender hurtigt tilbage til normal, hvis lægemidlet stoppes. Efter en 7-dages lægemiddel-"ferie" falder autoinduktionen med mere end 65%. Hvis patienten derfor selv er stoppet med at tage lægemidlet, bør han ved genoptagelse af behandlingen ordineres en lavere dosis end den, han tog, før lægemidlet blev seponeret. Og derefter er en gradvis øgning af dosis nødvendig, efterhånden som autoinduktion udvikler sig.

Effekten af carbamazepin ved bipolar lidelse er blevet bevist i en række studier udført på små patientgrupper, hvor den blev sammenlignet med effekten af placebo, lithiumpræparater og neuroleptika. Ifølge disse studier var carbamazepin-monoterapi effektiv ved akut mani i 50% af tilfældene, mens lithium var effektivt i 56% af tilfældene og neuroleptika i 61% af tilfældene. Forskellene i lægemidlernes effekt var dog ikke statistisk signifikante. Effekten af carbamazepin manifesterer sig lige så hurtigt som et neuroleptikum, men noget hurtigere end lithiums. Ligesom andre normothymiske lægemidler er carbamazepin mindre effektiv ved depression, med forbedring observeret hos kun 30-35% af patienterne. Carbamazepin er især effektiv i behandlingen af BPAR med korte cyklusser. Tilstedeværelsen af korte cyklusser, blandet eller dysforisk mani gør det muligt at forudsige et godt respons på carbamazepin. Manglende forbedring med et andet antikonvulsivt middel betyder ikke, at carbamazepin også vil være ineffektiv.

De mest almindelige bivirkninger af carbamazepin på grund af dets virkning på centralnervesystemet inkluderer svimmelhed, døsighed, koordinationsforstyrrelser, forvirring, hovedpine og træthed. Med en gradvis stigning i dosis reduceres sandsynligheden til et minimum. Den toksiske virkning af carbamazepin kan manifestere sig som ataksi, svimmelhed, dobbeltsyn og døsighed. Ved høje serumkoncentrationer af carbamazepin kan nystagmus, oftalmoplegi, cerebellære symptomer, nedsat bevidsthed, anfald og respirationssvigt forekomme. Kvalme, opkastning og gastrointestinale lidelser, hvis de opstår, er hyppigere i begyndelsen af behandlingen. Hos nogle patienter falder antallet af leukocytter, men det falder normalt ikke til under 4.000. Og trombocytopeni observeres undertiden. Alvorlig undertrykkelse af hæmatopoiese er idiosynkratisk og forekommer hos 1 ud af 10.000-125.000 patienter. Carbamazepin kan forårsage udslæt - i denne situation afbryder mange læger lægemidlet. Hyponatriæmi forekommer undertiden under behandling med carbamazepin, hvilket er forbundet med dets antidiuretiske effekt. Forekomsten af hyponatriæmi varierer fra 6 til 31%, hvor risikoen for udvikling er højere hos ældre.

Carbamazepin har en teratogen effekt, og når det anvendes i første trimester af graviditeten, øges risikoen for neuralrørsdefekter, neglepladehypoplasi, ansigtskraniedefekter og udviklingsforsinkelse.

Carbamazepin interagerer med en række andre lægemidler på grund af dets evne til at inducere cytokrom P450 (CYP3F4). Der skal lægges særlig vægt på, at carbamazepin kan reducere effektiviteten af orale præventionsmidler.

Før ordination af carbamazepin bør patienten undersøges, herunder en klinisk blodprøve (med bestemmelse af blodpladetællingen) og en vurdering af leverfunktionen. Hos kvinder med intakt reproduktiv funktion er en graviditetstest nødvendig. Behandlingen startes normalt med en dosis på 200-400 mg/dag, administreret i 2-3 doser. Nogle gange startes behandlingen dog med en ladningsdosis (mætningsdosis) på 20 mg/kg. I titreringsperioden bør serumkoncentrationen af lægemidlet måles hver 12. time. Den terapeutiske plasmakoncentration er normalt fra 4 til 12 μg/ml (disse værdier er dog resultatet af ekstrapolering af data opnået hos patienter med epilepsi). Den terapeutiske dosis af carbamazepin ligger normalt fra 1000 til 2000 mg/dag. Da der ikke er nogen klar overensstemmelse mellem responsen på behandlingen og lægemidlets koncentration i serum, bør dosis vælges ud fra den opnåede effekt og ikke ud fra den tilsigtede serumkoncentration af lægemidlet. På grund af autoinduktion af metabolismen kan en dosisøgning (nogle gange en fordobling) være nødvendig efter 3-5 uger. Carbamazepin fås som tyggetabletter på 100 mg, standardtabletter på 200 mg og tabletter med forlænget frigivelse på 100, 200 og 400 mg, samt en suspension med en koncentration på 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Andre lægemidler til behandling af bipolar lidelse

Clozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) og olanzapin (Zyprexa) er atypiske antipsykotika, der har vist sig effektive ved akut mani. Behovet for ugentlig tælling af hvide blodlegemer (på grund af risikoen for agranulocytose) og potentielle bivirkninger begrænser dog brugen af clozapin, og det er forbeholdt behandlingsresistente tilfælde af borderline personlighedsforstyrrelse. I modsætning til clozapin kræver olanzapin ikke ugentlige blodtællinger og har en mere gunstig bivirkningsprofil. Olanzapin-monoterapi evalueres i øjeblikket i placebokontrollerede forsøg til behandling af akut mani. Den terapeutiske dosis af olanzapin til akut mani er normalt 10-20 mg, og hele dosis kan tages som en enkelt dosis ved sengetid.

Lamotrigin (Lamictal) og gabapentin (Neurontin) er to nye generationer af antikonvulsiva, der kan være effektive til behandling af mani, selvom der endnu ikke er udført kontrollerede undersøgelser. Behandling med disse lægemidler kræver ikke overvågning af deres serumkoncentrationer. Gabapentin har været anvendt til behandling af epilepsi siden 1993. Selvom det strukturelt ligner γ-aminosmørsyre, er dets virkningsmekanisme ikke fuldt ud forstået. Gabapentin har en omtrentlig biotilgængelighed på 60%, selvom den falder ved højere doser. Kun en lille del af lægemidlet binder sig til plasmaproteiner (< 3%). Halveringstiden er 5-7 timer. Gabapentin udskilles uændret i urinen. De mest almindelige bivirkninger af gabapentin inkluderer døsighed, svimmelhed, ustabilitet, nystagmus, tremor og dobbeltsyn. Den initiale dosis af gabapentin er 300 mg/dag, derefter øges den med 300 mg hver 3.-5. dag. Den terapeutiske dosis til behandling af BPAR er normalt 900-3200 mg/dag. Gabapentin synes ikke at interagere med valproinsyre eller carbamazepin.

Ulamotrigin, som har været anvendt til behandling af epilepsi siden 1994, har også vist sig at have normothymisk aktivitet. Ligesom gabapentin har lamotrigin et gunstigt spektrum af bivirkninger, men der er i øjeblikket utilstrækkelige data om dets effekt ved bipolar lidelse. Lamotrigin virker ved at hæmme spændingsafhængige natriumkanaler. Derudover er det en svag antagonist af 5-HT3-receptorer. Biotilgængeligheden af lamotrigin er 98% og afhænger ikke af fødeindtag. Serumkoncentrationer når maksimalt 1,4-4,8 timer efter oral administration. De mest almindelige bivirkninger af lamotrigin er svimmelhed, hovedpine, dobbeltsyn, ustabilitet og kvalme. Opkastning, akkommodationsforstyrrelser, døsighed og udslæt er også mulige. Udslæt kræver særlig opmærksomhed, da det kan være en varsel om udvikling af Stevens-Johnsons syndrom og, mindre almindeligt, toksisk epidermal nekrolyse, som kan være dødelig.

Lamotrigin kan interagere med valproinsyre og carbamazepin. Ved mototerapi er initialdosis lamotrigin 25-50 mg/dag, derefter øges den med 25-50 mg hver 1-2 uge. Den terapeutiske dosis, som bestemmes af den kliniske effekt, varierer fra 100 til 400 mg/dag. Doser over 50 mg/dag ordineres i flere doser. I kombination med valproinsyre bør initialdosis lamotrigin være lavere - 12,5 mg/dag, og derefter øges den gradvist. Da valproinsyre sænker lamotrigins metabolisme, forårsager en hurtig stigning i lamotrigindosis oftere udslæt. Men ved samtidig brug af carbamazepin, som accelererer lamotrigins metabolisme, bør dosis af sidstnævnte derimod øges hurtigere.

Calciumantagonister anvendes også i behandlingen af bipolar lidelse, selvom deres rolle ikke er helt klar. Den største erfaring er opnået med verapamil. Nimodipin kan være nyttig hos patienter med ultrakorte cyklusser.

Clonazepam (Antelepsin) er et højpotent benzodiazepin, der anvendes ved akut mani både som monoterapi og som adjuvans (i starten af behandlingen). I kontrollerede studier var clonazepam mere effektivt end placebo og lithium, sammenligneligt med haloperidol, men ringere end lorazepam. Det samlede antal patienter inkluderet i disse studier var dog ekstremt lille. Med et bredt arsenal af normothymiske midler bruger klinikere i dag oftere benzodiazepiner til at forstærke effekten af andre antimaniske lægemidler end som monoterapi.

Depression ved bipolar lidelse

Behandling af depression ved bipolar affektiv lidelse er ikke blevet undersøgt lige så godt som behandling af mani, på trods af at depressive og blandede episoder ofte fører til betydelig ubalance hos patienten. Derudover er effektiviteten af behandlingen af depression ved bipolar affektiv lidelse ret vanskelig at vurdere på grund af hyppige spontane remissioner, hyppig overgang til mani og samtidig administration af flere lægemidler, hvilket i øjeblikket er reglen snarere end undtagelsen. Tilgangen til behandling af depression hos en patient med BPD afhænger af dens sværhedsgrad og den modtagne behandling, når den depressive fase udvikler sig. Først og fremmest er det nødvendigt at genoptage indtagelsen af det normothymiske lægemiddel eller øge dosis op til den øvre grænse af det terapeutiske område (hvis det tolereres godt).

Hvis der udvikles en depressiv episode under indtagelse af lithium, er det nødvendigt at måle plasmaniveauet af lægemidlet og undersøge skjoldbruskkirtelfunktionen for at udelukke hypothyroidisme, som kan være forårsaget af lithium. Ordination af lithium som antidepressivt middel mod bipolar affektiv lidelse er vellykket i omkring 30% af tilfældene - valproinsyre og carbamazepin forårsager forbedring hos omtrent den samme procentdel af patienterne. Antidepressiva er også effektive i den depressive fase af BPAR. I dobbeltblindede placebokontrollerede studier forårsagede antidepressiva forbedring hos 48-86% af patienterne. Imipramin, desipramin, moclobemid, bupropion, tranylcypromin og fluoxetin reducerede effektivt manifestationerne af depression hos patienter med BPAR.

Brugen af antidepressiva ved bipolar lidelse har imidlertid vist sig at begrænse muligheden for at fremkalde mani. En retrospektiv gennemgang af resultaterne fra kliniske forsøg viste, at overgangen fra den depressive til den maniske fase forekom hos 3,7 % af patienterne, der tog sertralin eller paroxetin, 4,2 % af patienterne, der tog placebo, og 11,2 % af patienterne, der tog trichomonas cavastatine (TCA). I registreringsstudier af SSRI'er i behandlingen af svær depression, obsessiv-kompulsiv lidelse og panikangst blev induktion af mani observeret i 1 % af tilfældene.

Hos nogle patienter forkorter antidepressiva cyklusserne ved bipolar lidelse. Wihr (1988) evaluerede effekten af antidepressiva hos 51 patienter med korte cyklusser og 19 patienter med lange cyklusser, hvoraf langt de fleste var kvinder. Hos 73% af patienterne med korte cyklusser forekom den første episode af hypomani eller mani under antidepressiv behandling, mens en sådan sammenhæng kun blev observeret i 26% af tilfældene hos patienter med lange cyklusser. Hos omkring halvdelen (51%) af patienterne med korte cyklusser accelererer cyklusserne under antidepressiv behandling og aftager efter seponering. TCA'er fremkalder oftere en overgang til mani og er mindre effektive end SSRI'er eller MAO-hæmmere. Et nyligt kontrolleret dobbeltblindet studie viste effektiviteten af paroxetin, ordineret på baggrund af suboptimale lithiumniveauer, ved depression hos patienter med borderline personlighedsforstyrrelse. Samtidig førte tilsætning af parkosetin ikke til en øget antidepressiv effekt hos patienter med optimale plasma-lithiumniveauer.

Brugen af antidepressiva til behandling af depression ved bipolar affektiv lidelse er således forbundet med risikoen for at udvikle mani eller hypomani, samt en mulig acceleration af cyklusskiftet. I denne henseende er det først og fremmest, når depression udvikler sig ved bipolar affektiv lidelse, nødvendigt at optimere behandlingen med normothymiske midler og også at evaluere skjoldbruskkirtelfunktionen. Hvis disse foranstaltninger ikke lykkes, kan antidepressiva eller ECT anvendes. SSRI'er og bupropion er mindre tilbøjelige til at forårsage mani eller hypomani end MAO-hæmmere og TCA'er. Ved at føre særlige diagrammer, der viser cyklussernes dynamik og effektiviteten af behandlingsforanstaltningerne, kan der foretages en mere effektiv behandling af denne sygdom, som følger de fleste patienter resten af deres liv.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmer til behandling af akut mani

Effektiviteten af behandlingen af akut mani afhænger af den korrekte diagnose af bipolar affektiv lidelse (hvilket er særligt vanskeligt ved mani i stadium III), cyklussernes dynamik (korte eller lange cyklusser) og typen af mani (klassisk eller blandet). Det korrekte valg af behandling kræver, at alle disse faktorer tages i betragtning.

Succesfuld behandling forbedrer livskvaliteten betydeligt for en patient med svær depression eller bipolar lidelse. Dette kapitel har fokuseret på medicinsk behandling af disse tilstande, men for de fleste patienter er en kombination af medicinsk behandling og psykoterapi optimal. For eksempel kan psykoterapi sigte mod at normalisere patientens forhold til andre og skabe en stemning for nøje overholdelse af lægens ordinationer.

Selvom læger i øjeblikket har et stort antal effektive midler til behandling af affektive lidelser, er den psykofarmakologiske behandlingsmetode relativt nylig dukket op i deres arsenal. I tusinder af år har sympati for patienten, kommunikation med ham og omsorg været de vigtigste værktøjer i lægens hænder. Og i dag, på trods af at farmakoterapi kan redde livet for en patient med en affektiv lidelse, er det kun én del af det samlede behandlingssystem.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]