Studie forbinder behandlingsresistent depression med body mass index

Genetiske faktorer er en lille, men betydelig bidragyder til svær depression, der ikke reagerer på standardbehandling, ifølge en undersøgelse fra Vanderbilt Medical Center og Massachusetts General Hospital.

Arveligheden af behandlingsresistent depression (TRD) har betydelig genetisk overlap med skizofreni, opmærksomhedsunderskud, kognitiv præstation, alkohol- og tobaksvaner og kropsmasseindeks (BMI), hvilket tyder på fælles biologi og potentielle nye behandlingsmuligheder.

Rapporten, der er offentliggjort i American Journal of Psychiatry, giver indsigt i genetikken og biologien bag TRD, understøtter anvendeligheden af at estimere sygdomssandsynligheden ud fra kliniske data til genomiske studier og "lægger grundlaget for fremtidige bestræbelser på at anvende genomiske data til biomarkør- og lægemiddeludvikling."

"Trods det store antal patienter med TRD er biologien fortsat dårligt forstået. Vores arbejde her giver genetisk støtte til nye biologiske retninger til at undersøge dette problem," sagde Douglas Ruderfer, ph.d., lektor i medicin (genetisk medicin), psykiatri og biomedicinsk informatik.

"Dette arbejde giver os endelig nye retninger i stedet for blot at opfinde de samme antidepressiva igen og igen for en tilstand, der er ekstremt almindelig," sagde Roy Perlis, MD, professor i psykiatri ved Harvard Medical School og direktør for MGH Center for Experimental Drugs and Diagnostics.

Næsten 2 ud af 10 personer i USA oplever svær depression, og omkring en tredjedel af dem reagerer ikke på antidepressiv medicin og behandling. TRD er forbundet med en signifikant øget risiko for selvmord.

Trods beviser for, at behandlingsresistens kan være en arvelig egenskab, forbliver den "genetiske arkitektur" af denne tilstand uklar, hovedsageligt på grund af manglen på en aftalt og stringent definition af behandlingsresistens og vanskeligheden ved at rekruttere et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner.

For at overvinde disse forhindringer valgte forskerne en surrogatbetingelse – om en person diagnosticeret med alvorlig depressiv lidelse havde modtaget elektrokonvulsiv terapi (ECT).

ECT påfører lav spænding på hovedet for at fremkalde et generaliseret anfald uden muskeltrækninger. Omkring halvdelen af TRD-patienter reagerer på ECT, som menes at forbedre symptomerne ved at stimulere "omprogrammering" af hjernekredsløb, efter at de er blevet forstyrret af elektrisk strøm.

For at sikre, at studiet havde tilstrækkelig "power", eller nok patienter, til at producere pålidelige resultater, udviklede forskerne en maskinlæringsmodel til at forudsige, baseret på klinisk information registreret i elektroniske patientjournaler (EHR'er), hvilke patienter der mest sandsynligt ville modtage ECT.

Forskerne anvendte modellen på elektroniske patientjournaler og biobanker fra Mass General Brigham og VUMC og validerede resultaterne ved at sammenligne forudsagte tilfælde med faktiske ECT-tilfælde identificeret gennem Geisinger Health System i Pennsylvania og det amerikanske veteranministeriums Million Veteran Program.

Mere end 154.000 patienter fra fire sundhedssystemer med journaler og genotyper eller sekvenser af deres DNA-prøver blev inkluderet i et genomomfattende associationsstudie, der kan identificere genetiske associationer med helbredstilstande (i dette tilfælde en markør for TRD).

Undersøgelsen identificerede gener grupperet på to loci på forskellige kromosomer, som var signifikant korreleret med sandsynligheden for ECT forudsagt af modellen. Det første locus overlappede med en tidligere rapporteret kromosomal region associeret med kropsmasseindeks (BMI).

ECT-BMI-sammenhængen var omvendt, hvor patienter med lav vægt havde en højere risiko for behandlingsresistens.

Dette fund understøttes af forskning, der har vist, at patienter med anorexia nervosa, en spiseforstyrrelse karakteriseret ved ekstremt lav vægt, er mere tilbøjelige end dem med et højere BMI til at være resistente over for behandling for komorbid depression.

Et andet lokus forbundet med ECT peger på et gen, der er i høj grad udtrykt i hjerneområder, der regulerer kropsvægt og appetit. Dette gen er også for nylig blevet forbundet med bipolar lidelse, en alvorlig psykiatrisk lidelse.

Store undersøgelser er i øjeblikket i gang for at indsamle titusindvis af ECT-tilfælde til case-control-studier.

Bekræftelse af forbindelsen mellem ECT-markøren for TRD og komplekse metaboliske veje, der ligger til grund for fødeindtag, vægtvedligeholdelse og energibalance, kan åbne døren for nye, mere effektive behandlinger for alvorlig depressiv lidelse, siger forskerne.