Undersøgelse forbinder behandlingsresistent depression til BMI

Genetiske faktorer er en lille, men væsentlig bidragyder til svær depression, der ikke reagerer på standardbehandling, ifølge en undersøgelse udført ved Vanderbilt Medical Center og Massachusetts General Hospital.

Arveligheden af behandlingsresistent depression (TRD) har betydelig genetisk overlapning med skizofreni,

Rapporten, offentliggjort i American Journal of Psychiatry, giver indsigt i genetik og biologi, der ligger til grund for TRD, understøtter nytten af at estimere sygdomssandsynlighed ud fra kliniske data for genomisk forskning og "lægger grundlaget for fremtidige bestræbelser på at anvende genomiske data til udvikling af biomarkører og lægemidler."

"På trods af det store antal patienter med TRD, er biologien stadig dårligt forstået. Vores arbejde her giver genetisk støtte til nye biologiske muligheder for undersøgelse af dette problem," sagde Douglas Ruderfer, Ph.D., assisterende professor i medicin ( genetisk medicin), psykiatri og biomedicinsk informatik.

"Dette arbejde giver os endelig nye retninger i stedet for blot at opfinde de samme antidepressiva igen og igen for en tilstand, der er ekstremt almindelig," sagde Roy Perlis, MD, professor i psykiatri ved Harvard Medical School og direktør for Center for Eksperimentelle lægemidler og MGH-diagnostik.

Næsten 2 ud af hver 10 personer i USA oplever svær depression, og omkring en tredjedel af dem reagerer ikke på antidepressiv medicin og behandlinger. TRD er forbundet med en signifikant øget risiko for selvmord.

På trods af beviser for, at behandlingsresistens kan være en arvelig egenskab, forbliver den "genetiske arkitektur" af denne tilstand uklar, hovedsageligt på grund af manglen på en konsekvent og stringent definition af behandlingsresistens og vanskeligheden ved at rekruttere tilstrækkeligt antal forsøgspersoner.

For at overvinde disse forhindringer valgte forskerne en surrogattilstand – om en person diagnosticeret med svær depressiv lidelse fik elektrokonvulsiv terapi (ECT).

ECT anvender lavspænding til hovedet for at fremkalde et generaliseret anfald uden muskelkramper. Omkring halvdelen af patienter med TRD reagerer på ECT, som menes at forbedre symptomerne ved at stimulere "genkoblingen" af hjernekredsløb, efter at de er blevet forstyrret af elektrisk stød.

For at sikre, at undersøgelsen havde tilstrækkelig "kraft" eller nok patienter til at producere pålidelige resultater, udviklede forskerne en maskinlæringsmodel til at forudsige, baseret på klinisk information registreret i elektroniske sundhedsjournaler (EPJ), hvilke patienter der var mest sandsynlige at modtage ECT.

Forskerne anvendte modellen på EPJ'er og biobanker fra Mass General Brigham og VUMC og validerede resultaterne ved at sammenligne forudsagte tilfælde med faktiske ECT-tilfælde identificeret gennem Geisinger Health System i Pennsylvania og US Department of Veterans Affairs Million Veteran Program.

Mere end 154.000 patienter fra fire sundhedssystemer med medicinske journaler og genotyper eller sekvenser af deres DNA-prøver blev inkluderet i en genomomfattende associationsundersøgelse, der kan identificere genetiske associationer med sundhedstilstande (i dette tilfælde en markør for TRD ). p>

Undersøgelsen identificerede gener klynget på to loci på forskellige kromosomer, som var signifikant korreleret med sandsynligheden for ECT forudsagt af modellen. Det første locus overlappede med en tidligere rapporteret kromosomregion forbundet med body mass index (BMI).

ECT-BMI sammenhængen var omvendt - patienter med lavere vægt havde en højere risiko for behandlingsresistens.

Dette fund understøttes af forskning, der har vist, at patienter med anorexia nervosa, en spiseforstyrrelse karakteriseret ved ekstrem lav kropsvægt, er mere tilbøjelige end dem med højere BMI vil være resistente over for behandling for komorbid depression.

Et andet locus forbundet med ECT peger på et gen, der er stærkt udtrykt i hjerneområder, der regulerer kropsvægt og appetit. For nylig er dette gen også blevet forbundet med bipolar lidelse, en alvorlig psykiatrisk sygdom.

Store undersøgelser er i øjeblikket i gang for at indsamle titusindvis af tilfælde af ECT til case-kontrolundersøgelser.

Bekræftelse af sammenhængen mellem ECT-markøren for TRD og de komplekse metaboliske veje, der ligger til grund for fødeindtagelse, vægtvedligeholdelse og energibalance, kan åbne døren til nye, mere effektive behandlinger for svær depressiv lidelse, siger forskere.