Molekylære mekanismer for serotonin 5-HT1A-receptoren afsløret: et skridt mod nye antidepressiva

Forskere ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai har taget et vigtigt skridt mod den næste generation af antidepressiva og antipsykotika ved at afdække de molekylære mekanismer bag en af hjernens nøglereceptorer, 5-HT1A serotoninreceptoren.

I en artikel offentliggjort i tidsskriftet Science Advances beskrev teamet de strukturelle træk ved 5-HT1A-receptoren og dens interaktioner med G-protein-signalproteiner, der bestemmer, hvilke intracellulære aktiveringsveje der foretrækkes, når den binder til forskellige lægemidler. Denne receptor er ansvarlig for at regulere humør, følelser og kognitive processer og er også et mål for traditionelle antidepressiva og nye psykedeliske terapier.

"5-HT1A-receptoren er som et kontrolpanel, der regulerer, hvordan hjerneceller reagerer på serotonin, den primære humørtransmitter," forklarer hovedforfatter Dr. Daniel Wacker. "Vores resultater viser præcis, hvordan dette kontrolpanel fungerer: hvilke kontakter det tænder, hvordan det justerer signaler, og hvor dets grænser går. Dette kan hjælpe os med at designe lægemidler, der er mere målrettede og har færre bivirkninger."

Det unikke ved studiet er, at teamet for første gang har vist, at receptoren som standard har en tendens til at aktivere bestemte cellulære signalveje uanset lægemidlet. Samtidig kan forskellige lægemidler forstærke eller svække aktiveringen af disse veje. For eksempel viste det antipsykotiske lægemiddel asenapin (Saphris) en selektiv effekt på en specifik signalvej på grund af svag aktivitet på receptoren.

Ved hjælp af avancerede teknikker, herunder kryoelektronmikroskopi med høj opløsning, visualiserede forskerne, hvordan receptoren binder sig til G-proteiner, og hvordan forskellige lægemidler påvirker denne proces. En af de mest overraskende opdagelser var rollen af fosfolipid, et fedtmolekyle i cellemembranen, der fungerer som en "skjult co-pilot", der styrer receptorens aktivitet. Dette er første gang, at en sådan rolle er blevet fastslået for denne klasse af receptorer.

Forståelse af mekanismerne bag 5-HT1A kan forklare, hvorfor traditionelle antidepressiva tager uger om at virke. Denne nye forståelse af receptoren åbner muligheden for at skabe hurtigere og mere effektive lægemidler, der kan være nyttige ikke kun mod depression, men også mod psykose og kroniske smerter.

"Vi er kun i begyndelsen af rejsen, men disse resultater giver allerede en klar forståelse af, hvordan vi kan skabe næste generations lægemidler med høj specificitet og færre bivirkninger," konkluderer Dr. Wacker.

Fremadrettet planlægger teamet at udforske fosfolipiders rolle yderligere, teste deres resultater i mere komplekse modeller og begynde at udvikle nye lægemidler baseret på disse molekylære data, herunder lovende kandidater fra den psykedeliske gruppe.