Genanvendelse af godkendte lægemidler til mennesker til behandling af prionsygdomme

Prioner er unormale patogene stoffer, der kan overføres og forårsage, at visse normale cellulære proteiner folder forkert. Prionsygdomme er den generelle betegnelse for en gruppe af uhelbredelige og dødelige neurodegenerative sygdomme, som rammer ikke kun mennesker, men også vilde dyr og husdyr. Disse sygdomme omfatter Creutzfeldt-Jakob sygdom (CJD) hos mennesker, bovin spongiform encephalopati (BSE eller "kogalskab") og kronisk svindsygdom (CWD), som påvirker hjorte, elge og elge.

Hovedbegivenheden i disse sygdomme er omdannelsen af prionproteinet (PrPC) fra dets normale form til en patologisk struktur (PrPSc), som er toksisk for neuroner og kan selvreplikere ved at binde sig til ikke-konverterede PrPC-molekyler. Denne evne til at replikere sig selv gør disse fejlfoldede proteiner smitsomme, hvilket har enorme folkesundhedsmæssige konsekvenser.

I en ny undersøgelse identificerede forskere fra Chobanian og Avdisian School of Medicine ved Boston University 10 forbindelser, der var i stand til at reducere PrPSc-niveauer i inficerede celler og viste, at de mest potente molekyler også kunne forhindre den toksicitet, der blev observeret, når PrPSc blev anvendt til dyrkede neuroner.

"Spændende nok er fem af disse molekyler allerede i medicinsk brug: rimcazol og haloperidol til behandling af neuropsykiatriske tilstande, (+)-pentazocin til behandling af neuropatisk smerte, og SA 4503 og ANAVEX2-73 er i kliniske forsøg mht. Behandlingen af henholdsvis iskæmisk slagtilfælde og sygdom Alzheimers," forklarede hovedforfatter Robert S.S. Mercer, Ph.D., underviser i biokemi og cellebiologi på skolen.

Forskere undersøgte oprindeligt disse molekylers antiprionegenskaber, fordi de var kendt for at binde sig til sigma-receptorer (σ1R og σ2R), som man mente var involveret i prionproliferation. Ved at bruge gen-knockout-teknologi (CRISPR) fandt de ud af, at sigma-receptorer ikke er målene for disse lægemidler med hensyn til deres antiprionegenskaber.

Ved brug af Neuro2a (N2a)-celler fra en prion-inficeret eksperimentel model blev disse celler udsat for stigende koncentrationer af hvert lægemiddel, og PrPSc-niveauer blev bestemt. De brugte derefter CRISPR-teknologi til at "redigere" σ1R- og σ2R-generne, så de ikke længere kodede for proteinet, og fandt ud af, at dette ikke havde nogen effekt på reduktionen i PrPSc-niveauer set med stofferne. Dette fik dem til at konkludere, at σ1R og σ2R ikke er ansvarlige for antiprionvirkningerne af disse lægemidler. De testede derefter disse lægemidlers evne til at hæmme omdannelsen af PrPC til PrPSc og fandt ud af, at de ikke påvirkede disse reaktioner uden for cellerne, hvilket indikerer, at et andet protein var involveret i disse lægemidlers handlinger.

Prionsygdomme har enorme konsekvenser for folkesundheden, fra sikkerheden af blodforsyningen til korrekt desinfektion af kirurgiske instrumenter, der bruges i neurokirurgi, siger forskere. "Fra et klinisk perspektiv mener vi, at denne undersøgelse har identificeret antiprionegenskaber af lægemidler, der allerede har vist sig at være sikre til brug hos mennesker. På grund af dette, især i betragtning af manglen på effektive behandlinger for disse sygdomme, kunne disse forbindelser genanvendes til behandlingen af prionsygdomme," sagde undersøgelsens seniorforfatter, David A. Harris, MD, PhD, er professor og formand for skolens afdeling for biokemi og cellebiologi.

Disse resultater er offentliggjort online i tidsskriftet ACS Chemical Neuroscience.