Genanvendelse af lægemidler godkendt til mennesker til behandling af prionsygdomme

Prioner er unormale patogener, der kan overføres og forårsage, at visse normale cellulære proteiner folder sig forkert. Prionsygdomme er den generelle betegnelse for en gruppe af uhelbredelige og dødelige neurodegenerative sygdomme, der ikke kun rammer mennesker, men også vilde dyr og husdyr. Disse sygdomme omfatter Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) hos mennesker, bovin spongiform encefalopati (BSE eller "kogalskab") hos kvæg og kronisk afmagringssyge (CWD), som rammer hjorte, elge og elge.

Den afgørende begivenhed i disse sygdomme er omdannelsen af prionproteinet (PrPC) fra dets normale form til en patologisk struktur (PrPSc), der er giftig for neuroner og kan selvreplikere ved at binde sig til ukonverterede PrPC-molekyler. Denne selvreplikerende evne gør disse fejlfoldede proteiner smitsomme med enorme folkesundhedsmæssige konsekvenser.

I en ny undersøgelse identificerede forskere fra Boston Universitys Chobanian and Avdisian School of Medicine 10 forbindelser, der var i stand til at reducere PrPSc-niveauer i inficerede celler, og viste, at de mest potente molekyler også kunne forhindre den toksicitet, der ses, når PrPSc blev påført dyrkede neuroner.

"Spændende nok er fem af disse molekyler allerede i medicinsk brug: rimcazol og haloperidol til behandling af neuropsykiatriske tilstande, (+)-pentazocin til behandling af neuropatisk smerte, og SA 4503 og ANAVEX2-73 i kliniske forsøg til behandling af henholdsvis iskæmisk slagtilfælde og Alzheimers sygdom," forklarede hovedforfatter Robert SS Mercer, ph.d., professor i biokemi og cellebiologi på skolen.

Forskerne undersøgte i første omgang disse molekylers anti-prion egenskaber, fordi de vides at binde sig til sigmareceptorer (σ1R og σ2R), som man mente var involveret i prionproliferation. Ved hjælp af gen-knockout-teknologi (CRISPR) fandt de, at sigmareceptorer ikke var mål for disse lægemidler på grund af deres anti-prion egenskaber.

Ved hjælp af Neuro2a (N2a) celler fra en eksperimentel prioninficeret model blev cellerne udsat for stigende koncentrationer af hvert lægemiddel, og PrPSc-niveauerne blev bestemt. De brugte derefter CRISPR-teknologi til at 'redigere' σ1R- og σ2R-generne, så de ikke længere kodede for proteinet, og fandt, at dette ikke havde nogen effekt på reduktionen i PrPSc-niveauer set med lægemidlerne. Dette førte dem til den konklusion, at σ1R og σ2R ikke var ansvarlige for disse lægemidlers anti-prion-effekter. De testede derefter disse lægemidlers evne til at hæmme omdannelsen af PrPC til PrPSc og fandt, at de ikke havde nogen effekt på disse reaktioner uden for cellerne, hvilket indikerer, at et andet protein var involveret i lægemidlernes virkning.

Prionsygdomme har enorme folkesundhedsmæssige konsekvenser, lige fra sikkerheden af blodforsyningen til korrekt desinfektion af kirurgiske instrumenter, der anvendes i neurokirurgi, sagde forskerne. "Fra et klinisk perspektiv mener vi, at dette studie har identificeret antiprionegenskaber i lægemidler, der allerede har vist sig at være sikre at bruge på mennesker. På grund af dette, især i betragtning af manglen på effektive behandlinger for disse sygdomme, kan disse forbindelser muligvis genbruges til behandling af prionsygdomme," sagde seniorforfatter af studiet, David A. Harris, MD, PhD, professor og leder af Institut for Biokemi og Cellebiologi på skolen.

Disse resultater er offentliggjort online i tidsskriftet ACS Chemical Neuroscience.