Behandling af fedme gennem NMDA-receptorhæmning rettet mod GLP-1

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Nature udviklede forskere et nyt bimodalt lægemiddel, MK-801, der med succes behandler fedme, hyperglykæmi og dyslipidæmi i musemodeller af metabolisk sygdomme ved at kombinere N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorantagonisme med glukagonlignende peptid-1-receptorantagonisme (GLP-1).

NMDA-receptoren er en vigtig hjerne-ionkanal, der påvirker kropsvægt-homeostase. Fedme er forbundet med glutamaterg neurotransmission og synaptisk plasticitet medieret af NMDA-receptorer.

Hos mus øger hæmning af NMDA-receptorfunktionen i hjernestammen kortvarig fødeindtagelse, men antagonisme af disse receptorer i hypothalamus reducerer fødeindtagelse og kropsvægt.

NMDA-receptorhæmmere såsom MK-801 og memantin resulterer i reduceret vægtøgning hos rotter og reduceret indtag af velsmagende føde hos gnavere og ikke-menneskelige primater. Disse antagonister undertrykker også overspisning hos mennesker.

I denne gennemgang udviklede forskere en ny forbindelse, MK-801, som kombinerer en antagonist med lille molekyle med en peptidagonist til behandling af fedme. p>

MK-801 leverer et lille molekyle ionotropisk receptormodifikator målrettet mod den G-proteinkoblede receptor. For at undgå problemer forbundet med ikke-specifik blokering af NMDA-receptorer, skabte holdet en kombination af peptidbaserede lægemidler, herunder NMDA-receptorhæmmeren MK-801 og en GLP-1-analog.

De brugte en reducerbar disulfidbinding til at konstruere redoxfølsomme mekanismer til at mediere intracellulær frigivelse af MK-801, hvilket muliggjorde additiv cellulær aktivitet af GLP-1-agonister og NMDA-antagonister.

Forskerne udviklede MK-801 ved at spalte og oprense peptider efter at have produceret en disulfidlinker og vurderet forbindelsens evne til at overføre protraktion. De funktionaliserede disulfidlinkeren efter at have reageret med et aminholdigt lægemiddel.

De blev evalueret in vitro ved hjælp af reversed-fase ultra-performance væskekromatografi (UPLC) og bioluminescerende resonans energioverførsel (BRET) assays.

Konjugater indeholdende forskellige peptidanaloger er også blevet skabt, herunder peptid YY (PYY), glucose insulinotropisk peptid (GIP) og en GIP/GLP-1 koagonist. Disse konjugater kan øge effektiviteten af vægttab.

Forskere undersøgte de glucometaboliske egenskaber af MK-801 i den diabetiske db/db musemodel og dobbelte Sprague-Dawley (SD) hanrotter. De undersøgte den ugunstige profil af MK-801-GLP-1, især dets virkninger på hypertermi og hyperbevægelse.

De udførte metabolisk fænotypning og indirekte kalorimetriundersøgelser ved hjælp af DIO C57BL/6J mus. Efter at have bestemt doseringen vurderede de de metaboliske virkninger in vivo ved at sammenligne MK-801-GLP-1 med MK-801-terapi og vehikler.

Holdet bekræftede effektiviteten af MK-801-GLP-1 til at styre energibalancen ved at normalisere kropsvægt og fedtmasse sammenlignet med aldersmatchede kontrolgrupper.

De udførte sammenlignende transkriptomiske undersøgelser for at bestemme virkningerne af konjugatet på hjernestammen og det mesolimbiske belønningssystem. Den betydelige forskel i vægttab mellem de to behandlinger kan komplicere fortolkningen af ændringer i transkriptionel regulering.

Daglige subkutane injektioner af MK-801 resulterede i dosisafhængige reduktioner i fødeindtagelse og kropsvægt. Kronisk terapi på den anden side øger hypertermi og hyperbevægelse, hvilket gør den uegnet til behandling af fedme.

I forskellige gnavermodeller af metabolisk sygdom og fedme korrigerede behandling med MK-801-GLP-1-kombinationen signifikant fedme, diabetes og dyslipidæmi.

Væsentlige forskelle i proteomiske og transkriptomiske responser fra hypothalamusceller forbundet med synaptisk plasticitet og glutamatergisk transmission indikerer, at konjugatet kan forårsage neurostrukturelle ændringer i neuroner, der udtrykker glukagon-lignende peptid-1.

Vægttabsfordelene ved MK-801 kan skyldes en kombination af effekter på energibalancen og forstyrrede spisevaner. De tovejsvirkninger af diæt-NMDA-hæmning kan reducere vægttabseffektiviteten af systemisk eksponering for NMDA-antagonisme.

Den betydelige vægttabseffektivitet af MK-801-GLP-1-konjugatet, såvel som stærke hypothalamus-ændringer i proteiner og transkripter forbundet med NMDA-receptor-neuroplasticitet, indikerer, at ændringer i biofordelingen af forbindelsen forårsaget af glukagon-lignende peptid -1-reguleret målretning, kan effektivt omgå levering af MK-801 til vagale afferenter og målrette neuronale celler i nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 reducerede kropsvægt synergistisk i mus, hvilket resulterede i en vægtreduktion på 23 % v/v sammenlignet med doserede monoterapier.

I DIO-mus reducerede en enkelt injektion af GLP-1 eller MK-801-GLP-1 blodsukkerniveauet, men ækvimolær behandling med MK-801 havde ingen signifikant effekt på glykæmi.

Efter ni dage havde gruppen behandlet med MK-801-GLP-1-kombinationen tabt 15 % af deres vægt sammenlignet med 3,5 % i den oprindelige GLP-1-analoggruppe.

Undersøgelsen viste, at en bimodal molekylær strategi, der kombinerer NMDA-receptorantagonisme og glucagon-lignende peptid-1-receptorantagonisme, kunne korrigere fedme, hyperglykæmi og dyslipidæmi i musemodeller af metaboliske sygdomme.

Denne metode demonstrerer levedygtigheden af at bruge peptidreguleret målretning til at skabe cellespecifik modulering af ionotrope receptorer og det terapeutiske potentiale af unimolekylær kombineret glukagon-lignende peptid-1-receptoragonisme og NMDA-receptorantagonisme til sikker og effektiv håndtering af fedme. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge vægttabseffekterne af MK-801 i kliniske omgivelser.