Behandling af fedme via NMDA-receptorhæmning rettet mod GLP-1

I et nyligt studie offentliggjort i tidsskriftet Nature udviklede forskere et nyt bimodalt lægemiddel, MK-801, der med succes behandler fedme, hyperglykæmi og dyslipidæmi i musemodeller med metaboliske sygdomme ved at kombinere N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorantagonisme med glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-receptorantagonisme.

NMDA-receptoren er en vigtig ionkanal i hjernen, der påvirker homeostasen af kropsvægt. Fedme er forbundet med glutamaterg neurotransmission og synaptisk plasticitet medieret af NMDA-receptorer.

Hos mus øger hæmning af NMDA-receptorfunktionen i hjernestammen det kortsigtede fødeindtag, men antagonisme af disse receptorer i hypothalamus reducerer fødeindtag og kropsvægt.

NMDA-receptorhæmmere såsom MK-801 og memantin forårsager vægttab hos rotter og reduceret indtag af velsmagende føde hos gnavere og primater. Disse antagonister undertrykker også overspisning hos mennesker.

I denne gennemgang udviklede forskere en ny forbindelse MK-801, som kombinerer en lille molekylær antagonist med en peptidagonist til behandling af fedme.

MK-801 leverer en ionotropisk receptormodifikator med lille molekyle, der er målrettet mod den G-proteinkoblede receptor. For at undgå problemer forbundet med uspecifik blokade af NMDA-receptorer, skabte teamet en peptidbaseret lægemiddelkombination bestående af NMDA-receptorinhibitoren MK-801 og en GLP-1-analog.

De brugte en reducerbar disulfidbinding til at konstruere redox-følsomme mekanismer for at sikre intracellulær frigivelse af MK-801, hvilket muliggjorde summativ cellulær GLP-1-agonist- og NMDA-antagonistaktivitet.

Forskerne udviklede MK-801 ved at spalte og oprense peptiderne efter produktion af disulfidlinkeren og vurderede stoffets evne til at overføre protraktion. De funktionaliserede disulfidlinkeren efter reaktion med et aminholdigt lægemiddel.

De blev vurderet in vitro ved hjælp af omvendt fase ultralydsvæskekromatografi (UPLC) og bioluminescensresonansenergioverførsel (BRET) assays.

Konjugater indeholdende forskellige peptidanaloger, herunder peptid YY (PYY), glukose-insulinotropisk peptid (GIP) og en GIP/GLP-1-coagonist, er også blevet fremstillet. Disse konjugater kan forbedre effektiviteten af vægttab.

Forskerne undersøgte de glukometaboliske egenskaber af MK-801 i en db/db diabetisk musemodel og dobbeltkønnede hanrotter af Sprague-Dawley (SD). De undersøgte den negative profil af MK-801-GLP-1, især dens virkninger på hypertermi og hyperlokomotion.

De udførte metaboliske fænotypnings- og indirekte kalorimetristudier ved hjælp af DIO C57BL/6J-mus. Efter dosisbestemmelse vurderede de in vivo metaboliske effekter ved at sammenligne MK-801-GLP-1 med MK-801-behandling og -vehikler.

Holdet bekræftede effektiviteten af MK-801-GLP-1 i styringen af energibalancen ved at normalisere kropsvægt og fedtmasse sammenlignet med aldersmatchede kontrolpersoner.

De udførte sammenlignende transkriptomiske studier for at bestemme konjugatets virkninger på hjernestammen og det mesolimbiske belønningssystem. Den signifikante forskel i vægttab mellem de to behandlinger kan komplicere fortolkningen af ændringer i transkriptionsreguleringen.

Daglige subkutane injektioner af MK-801 resulterede i dosisafhængige reduktioner i fødeindtag og kropsvægt. Kronisk behandling øgede derimod hypertermi og hyperlokomotion, hvilket gjorde det uegnet til fedmebehandling.

I forskellige gnavermodeller af metaboliske sygdomme og fedme korrigerede behandling med MK-801-GLP-1-kombinationen signifikant fedme, diabetes og dyslipidæmi.

Signifikante forskelle i de proteomiske og transkriptomiske responser hos hypothalamiske celler forbundet med synaptisk plasticitet og glutamaterg transmission indikerer, at konjugatet kan inducere neurostrukturelle ændringer i neuroner, der udtrykker glukagonlignende peptid-1.

Fordelene ved vægttab ved MK-801 kan skyldes en kombination af effekter på energibalancen og forstyrrelser i spisevaner. Den dobbelte effekt af NMDA-hæmning på mad kan reducere vægttabseffekten af systemisk eksponering for NMDA-antagonisme.

Den betydelige vægttabsevne af MK-801-GLP-1-konjugatet, såvel som de robuste hypothalamiske ændringer i NMDA-receptor-neuroplasticitetsrelaterede proteiner og transkripter, tyder på, at glukagonlignende peptid-1-medierede målretningsinducerede ændringer i forbindelsens biodistribution effektivt kan omgå MK-801-levering til vagale afferenter og målrettede neuronale celler i nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 reducerede synergistisk kropsvægten hos mus, hvilket resulterede i en vægtreduktion på 23 % sammenlignet med vehikel sammenlignet med doserede monoterapier.

Hos DIO-mus reducerede en enkelt injektion af GLP-1 eller MK-801-GLP-1 blodglukoseniveauet, men ækvimolær MK-801-behandling havde ingen signifikant effekt på glykæmi.

Efter ni dage havde gruppen behandlet med MK-801-GLP-1-kombinationen tabt 15% af deres vægt, sammenlignet med 3,5% i gruppen med den oprindelige GLP-1-analog.

Undersøgelsen viste, at en bimodal molekylær strategi, der kombinerer NMDA-receptorantagonisme og glukagonlignende peptid-1-receptorantagonisme, med succes kunne korrigere fedme, hyperglykæmi og dyslipidæmi i musemodeller med metaboliske sygdomme.

Denne metode demonstrerer levedygtigheden af at bruge peptidreguleret målretning til at skabe cellespecifik modulering af ionotrope receptorer og det terapeutiske potentiale af unimolekylær kombineret glukagonlignende peptid-1-receptoragonisme og NMDA-receptorantagonisme til sikker og effektiv behandling af fedme. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge vægttabseffekterne af MK-801 i et klinisk miljø.