Håndtering af graviditet med antifosfolipidsyndrom

I løbet af første trimester, den vigtigste periode for autoimmun patologi, overvåges hæmostasen hver 2. uge. Fra den 2. dag efter ægløsning i undfangelsescyklussen modtager patienten 1 t (5 mg) prednisolon eller metipre-alfa. Vitaminer til gravide eller metaboliske komplekser, folsyre og om nødvendigt tilsætning af blodpladehæmmende midler og/eller antikoagulantia. Af de blodpladehæmmende midler foretrækkes det at anvende curantil N i en dosis på 25 mg 3 gange dagligt i første trimester. Hvis der opstår tegn på hyperkoagulation eller RKMF, tilføjes heparin til behandlingen med 5.000 IE 3 gange subkutant eller LMWH (fraxiparin) 0,3 ml subkutant én gang dagligt eller fragmin 0,2 ml (2.500 IE) 2 gange subkutant, indtil hæmostaseparametrene er normaliserede.

Et alternativ til antikoagulerende og trombocythæmmende behandling er brugen af rheopolyglucin 400,0 og 10.000 U heparin intravenøst via drop hver anden dag - 2-3 drop. Denne behandlingsmulighed kan anvendes næsten gennem hele graviditeten for at undgå langvarig brug af en kombination af glukokortikoider og heparin.

Baseret på vores egen omfattende erfaring og gode kliniske resultater i behandlingen af denne patientkategori, bør vi dvæle ved nogle kontroversielle spørgsmål vedrørende behandling af antifosfolipidsyndrom under graviditet.

Monoterapi med ufraktioneret heparin eller endda i kombination med aspirin giver ikke den ønskede terapeutiske succes. Monoterapi med LMWH (fraxiparin, fragmin) foretrækkes frem for heparin. Ifølge Shehota H. et al. (2001), hvor den primære type terapi for antifosfolipidsyndrom er aspirin og LMWH, er forekomsten af præeklampsi 18%, intrauterin væksthæmning er 31%, og for tidlig fødsel er 43%, og perinatal dødelighed er 7%.

Ifølge forskningsdata er hyppigheden af komplikationer for fosteret forskellig ved forskellige antikoagulerende behandlingsregimer. Således var graviditetstabet 33,6%, fosterdefekter 6,4% ved brug af warfarin med eller uden heparin; heparin under hele graviditeten fra 6 uger - der blev ikke påvist udviklingsdefekter, hyppigheden af graviditetstab var 26,5%.

Et andet diskutabelt emne er brugen af immunglobulin i behandlingen af gravide kvinder med antifosfolipidsyndrom. Alle patienter med antifosfolipidsyndrom har en kronisk virusinfektion. På grund af graviditetens særegne karakteristika kan brugen af glukokortikoider, selv i minimale doser, reaktivere virusinfektionen. Derfor anbefales det under graviditet at gennemføre 3 forebyggende behandlingskure, som består af intravenøs administration af immunglobulin i en dosis på 25 ml (1,25 g) hver anden dag i i alt 3 doser, samtidig med at ordinere suppositorier med Viferon. Små doser immunglobulin undertrykker ikke kroppens egen produktion af immunglobuliner, men stimulerer kroppens forsvar.

Genindgivelse af immunoglobulin udføres i 24. graviditetsuge og før fødslen. Dette er den ene side af problemet - indførelsen af immunoglobulin for at forhindre aktivering af en virusinfektion.

Der er også en anden side, brugen af store doser immunoglobulin til at undertrykke produktionen af autoantistoffer.

Der er bevis for, at store doser immunglobulin undertrykker produktionen af autoantistoffer, og denne metode kan anvendes i stedet for glukokortikoidbehandling. Der findes en hel række værker om effektiviteten af at bruge immunglobulin. Ifølge forskningsdata gav kombinationen af små doser aspirin, heparin og intravenøs administration af immunglobulin i en dosis på 1 g/1 kg vægt i 2 dage i hver graviditetsmåned op til 36 uger meget gode resultater - alle patienter gennemførte deres graviditet med succes. Introduktionen af immunglobulin begyndte før 12. graviditetsuge, og disse grupper omfattede patienter, der havde fået samme behandling uden immunglobulin i tidligere graviditeter, som endte ugunstigt for fosteret. Der er dog mange modstandere af immunglobulinbehandling, og deres vigtigste bestemmelser er, at:

• Immunglobulin er et meget dyrt lægemiddel, det er nødvendigt at bruge store doser, og behandlingsomkostningerne varierer fra 7.000 til 14.000 amerikanske dollars;
• der er mulighed for overførsel af visse vira, hvis immunglobulinet ikke tilberedes korrekt;
• der er komplikationer fra administration af immunoglobulin i form af hovedpine, kvalme, hypotension;
• Brugen af immunoglobulin forbedrer ikke signifikant resultatet af behandling med heparin og aspirin.

Trods indvendingerne er interessen for immunglobulinbehandling ekstremt høj. Kun den alt for høje pris for dette lægemiddel for vores patienter og umuligheden af at anvende indenlandsk produceret immunglobulin i store doser på grund af mulige anafylaktiske komplikationer begrænser brugen af denne ekstremt effektive behandlingsmetode. Ved administration af immunglobulin kan der være komplikationer i form af allergiske reaktioner, hovedpine og ofte mindre symptomer på akut luftvejssygdom. For at forhindre disse komplikationer er det nødvendigt at analysere de samlede niveauer af immunglobuliner i blodet af IgG-, IgM- og IgA-klasserne. Ved et lavt IgA-niveau er det farligt at administrere immunglobulin på grund af mulige anafylaktiske reaktioner. Det er muligt at anbefale administration af antihistaminer før og efter administration af immunglobuliner, ordinere rigeligt med væske, te, kaffe, juice og febernedsættende lægemidler til akutte luftvejsinfektioner. Som regel forsvinder alle komplikationer inden for en dag eller to. En integreret del af graviditetsbehandlingen hos patienter med antifosfolipidsyndrom er forebyggelse af placentainsufficiens.

Tilstanden af det føtoplacentale system ved antifosfolipidsyndrom

Den patogenetiske virkning af antifosfolipidantistoffer er forbundet med trombose i placentakarrene med dannelse af infarkter i placenta og nedsat blodmikrocirkulation. Konsekvensen af disse lidelser er udviklingen af placentainsufficiens. Ifølge ultralydsundersøgelse diagnosticeres placentainsufficiens, når der opstår tegn på føtal hypotrofi. En omhyggelig undersøgelse af placenta giver os dog mulighed for at identificere tilstedeværelsen af infarkter, cyster, udtynding, reduktion af placenta, placentitis og andre ændringer, der indikerer en forstyrrelse af placentas normale funktion. Kardiotokografidata er også informative til vurdering af fosterets tilstand hos patienter med antifosfolipidsyndrom. Hos 70% af gravide kvinder påvises der på trods af behandlingen en eller anden grad af kronisk føtal hypoxi. CTG-data er dog først informative efter 34 ugers graviditet. Ultralyd-Doppler af føtoplacental blodgennemstrømning har en stor prognostisk værdi til vurdering af fosterets tilstand. Ultralyd-Doppler i forskellige bassiner i det føtoplacentale system er en værdifuld diagnostisk metode til at vurdere fosterets tilstand. Den kan tjene som et kriterium for behandlingens effektivitet og være en af indikatorerne for fødselstidspunktet og -metoderne. Undersøgelsen udføres fra uge 16-20 med intervaller på 3-4 uger før fødslen. Hvis hæmostasiogrammet forværres, udføres Doppler ugentligt for at vurdere behandlingens effektivitet.

De udførte studier af Doppler-blodgennemstrømning i navlepulsåren i dynamik i tilfælde af spontan abort har vist, at "nul" og "negativ" blodgennemstrømning ved enhver gestationsalder er ekstremt ugunstige tegn ved vurderingen af fosterets tilstand, og terapien giver ikke den effekt, der svarer til litteraturdataene. I sådanne tilfælde, hvis gestationsalderen tillader det, er en hurtig fødsel nødvendig. Forskellen mellem blodgennemstrømningsindikatorerne og gestationsalderen (både "fremrykning" og "forsinkelse") er også ugunstige tegn, der kræver mere intensiv behandling for at normalisere blodgennemstrømningen, forbedre placentafunktionen og bekæmpe kronisk føtal hypoxi. "Fremrykning" betragtes som signifikant ved en forskel på 8 uger eller mere.

Således giver Doppler-ultralyd af føtal-placental blodgennemstrømning, udført under graviditetsdynamikken, os mulighed for at evaluere effektiviteten af terapien og mere præcist bestemme fødslens tidspunkt.

Forebyggelse og behandling af placentainsufficiens hos patienter med antifosfolipidsyndrom bør udføres fra graviditetens første trimester. Komplekset af forebyggende foranstaltninger, udover antitrombocyt- og om nødvendigt antikoagulantbehandling, omfatter metabolisk behandling, der udføres regelmæssigt under hele graviditeten med to ugers pauser.

Til behandling af placentainsufficiens hos patienter med antifosfolipidsyndrom anbefales det at anvende midler som intravenøs administration af actovegin i en dosis på 5 ml i 250,0 ml fysiologisk natriumchloridopløsning (forløb - 5 dråber hver anden dag), skiftevis med instenon i en dosis på 2,0 ml i 200,0 ml fysiologisk natriumchloridopløsning, også 5 dråber. Det anbefales at anvende essentiale-forte intravenøst ved drop eller langsom stråle eller i kapsler, troxevasin intravenøst eller i kapsler.

Behandling af placentainsufficiens bør udføres under kontrol af Doppler-ultralyd af føtal-placental blodgennemstrømning og hæmostasiogram for at vurdere behandlingens effektivitet, vælge det optimale fødselstidspunkt og undgå iatrogene komplikationer.

I tilfælde af placentainsufficiens og manglende effekt af lægemiddelbehandling anbefales det at udføre plasmaferese.

Denne behandlingstaktik og -metode før og under graviditeten gør det muligt at gennemføre graviditeten uden alvorlige komplikationer hos 95-96,7 % af kvinder med habituelt abort på grund af antifosfolipidsyndrom.

Kombinationen af flere lægemidler med forskellige virkninger i en minimal, men effektiv dosis giver således mulighed for en bedre effekt med færre iatrogene komplikationer.

I de senere år har der været rapporter om brugen af fiskeoliekapsler til behandling af patienter med antifosfolipidsyndrom i en dosis svarende til 5,1 g eicosapentaensyre (EPA) og decosahexaensyre (DHA) i forholdet 1:1,5. EPA og DHA er umættede fedtsyrer udvundet fra marint plankton. De er i stand til kompetitivt at undertrykke mætningen og forlængelsen af alfakæden i arachidonsyrens forløber - minoleat. På grund af deres evne til at hæmme dannelsen af tromboxan A og blodpladeaggregering har disse syrer antitrombotisk aktivitet.

Den begrænsede erfaring med dens anvendelse giver os ikke mulighed for at vurdere den forebyggende betydning af denne behandlingsmetode.

Det er yderst vigtigt, når man behandler patienter med antifosfolipidsyndrom, ikke kun at få et levende, men også et sundt barn, da næsten 90 % eller flere graviditeter dør uden behandling, og kun 10 % fødes levende. Derfor er et vigtigt aspekt vurderingen af forløbet af den neonatale periode hos børn hos mødre med antifosfolipidsyndrom. Hos mødre med antifosfolipidsyndrom fødes 90,8 % af børnene til termin ved hjælp af moderne behandlings- og diagnostiske teknologier og har ikke alvorlige forstyrrelser i vitale organers og systemers funktion. Afvigelser, der opdages i den tidlige neonatale periode, vurderes som en belastning af tilpasningsmekanismerne forårsaget af de særlige forhold i den intrauterine udviklingsperiode, hvilket gør det muligt at klassificere disse børn som en højrisikokategori for tilpasningssvigt. Træk ved den endokrine status i form af hypokortisolæmi ved fødslen (46 %) og skjoldbruskkirtelinsufficiens (24 %) er forbigående, kræver som regel ikke hormonbehandling og forsvinder i løbet af den første måned af livet. Ændringer i immunstatus, såsom en stigning i blodets indhold af T-lymfocytter (CD3+), T-hjælpere (CD4+), B-lymfocytter (CD19+), andelen af celler, der udtrykker adhæsionsmolekyler (CD11 p+), en stigning i niveauet af seruminterferon med reduceret interferonproducerende aktivitet i cellerne, er kompenserende og adaptive af natur og indikerer en anspændt tilstand i immunsystemet under tidlig neonatal tilpasning, hvilket er i overensstemmelse med tendensen til at udvikle infektiøs og inflammatorisk patologi.

Hos nyfødte født af mødre med antifosfolipidsyndrom er det tilrådeligt at udføre kontrolstudier for at vurdere hypofyse-skjoldbruskkirtel-binyresystemet i det komplicerede forløb af den tidlige neonatale tilpasningsperiode for rettidig korrigerende behandling. Ændringer i immunstatus, der opdages i den neonatale periode, giver os mulighed for at anbefale dispensærobservation af disse børn for rettidig forebyggelse af infektiøse og inflammatoriske sygdomme.

Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer efter fødslen

Efterfødselsperioden er den farligste periode for en kvinde i fødsel med antifosfolipidsyndrom, da tromboemboliske komplikationer observeres oftere end under graviditet. I vores praksis har vi haft alle tilfælde af trombofile komplikationer i efterfødselsperioden.

For at forebygge tromboemboliske komplikationer er det nødvendigt at fortsætte med at tage prednisolon i to uger med en dosis på 5-10 mg. Hæmostasesystemet vurderes på 3.-5. dag efter fødslen. I tilfælde af svær hyperkoagulation anbefales det at udføre en kort heparinbehandling med en dosis på 10.000 eller 20.000 enheder pr. dag subkutant i 10-12 dage (fraxiparin, fragmin foretrækkes) og ordinere aspirin med 100 mg i en måned.

Det er nødvendigt at anbefale moderen en kost med begrænsninger på fødevarer, der øger blodets størkningsevne, og en hæmostasetest en gang hvert halve år.

Hvis der opstår ledsmerter, feber, proteinuri og andre symptomer på autoimmune sygdomme, anbefales det at blive undersøgt af en reumatolog, da subkliniske autoimmune lidelser ofte går forud for manifeste former for autoimmune sygdomme.

"Katastrofalt" antifosfolipidsyndrom

I øjeblikket skelnes der, udover det sædvanlige og sekundære antifosfolipidsyndrom, mellem kliniske og serologiske varianter af antifosfolipidsyndrom (Asherman RA, 1997).

• "Katastrofal" antifosfolipidsyndrom.
• Andre mikroangiopatiske syndromer:
  • trombotisk trombocytopenisk purpura;
  • hæmolytisk uræmisk syndrom;
  • HELLP-syndrom (hæmolyse, forhøjede leverenzymer, trombocytopeni)
• Hypotrombinæmi syndrom;
• Dissemineret intravaskulær koagulation;
• Antifosfolipidsyndrom kombineret med vaskulitis.

"Katastrofal" antifosfolipidsyndrom - et udtryk foreslået af Asherman RA i 1992, tidligere kendt som "ødelæggende ikke-inflammatorisk vaskulopati" (Ingram S. et al., 1987), er karakteriseret ved udviklingen af multiorgansvigt på grund af tilbagevendende tromboser i forskellige organer over en kort periode.

Kombinationen af dette syndrom med udviklingen af DIC forværrer prognosen. Oprindelsen af det "katastrofale" antifosfolipidsyndrom er mere kompleks sammenlignet med, hvad der sker ved antifosfolipidsyndrom. Det menes, at forskellige cellulære mediatorer (cytokiner), der er ansvarlige for "eksplosionen" af den klinisk manifesterede inflammatoriske respons med udviklingen af multiorgansvigt, deltager i dens udvikling.