Hyperandrogenisme som årsag til graviditetssvigt

Blandt de hormonelle forstyrrelser, der fører til spontan abort, indtager hyperandrogenisme - en patologisk tilstand forårsaget af ændringer i androgeners udskillelse og metabolisme - en meget stor plads. Ifølge adskillige undersøgelser er 46-77% af menstruationscyklusforstyrrelser, 60-74% af endokrin infertilitet og 21-32% af spontane aborter i et vist omfang forårsaget af hyperandrogenisme. En af de alvorlige konsekvenser af hyperandrogenisme er endokrin infertilitet. Abort er karakteriseret ved slettede "ikke-klassiske", "sent indsættende" former for hyperandrogenisme, som er de sværeste at identificere kilden til overskydende androgener, vurdere patogenese, diagnose og behandlingstaktikker for.

Hyperandrogenisme af binyrebarkgener- dens "slettede" former er ifølge vores data den førende faktor i spontan abort hos 30% af kvinder med hyperandrogenisme. Binyrebarken består af tre zoner: zona glomerulosa, som producerer aldosteron; zona fasciculata, som producerer kortisol; zona reticularis, som producerer androgener i større grad og kortisol i mindre grad. I metabolismeprocessen forårsager defekten i enzymsystemerne en række forstyrrelser i hormonbiosyntesen, hvilket fører til ophobning af forstadier over enzymsystemdefektens sted. Disse defekter, der overføres ved arv som et autosomalt recessivt træk, påvirker forskellige enzymer og forårsager deres mangel af varierende sværhedsgrad, hvilket bestemmer den forskellige sværhedsgrad af kliniske manifestationer.

De primære androgener, der produceres af binyrerne, er DHEA, DHEA-S og androstenedion. De er svage androgener, men i kroppens væv, især i fedt, omdannes de til mere aktive androgener - testosteron og dihydrotestosteron osv.

Hvis ACTHs rolle i syntesen af kortisol og mineralokortikoider er klart bevist, er syntesen af androgener også afhængig af andre stimulerende faktorer.

Administration af dexamethason, som fuldstændigt undertrykker kortisolproduktionen, kan ikke reducere androgenniveauet til under 20%, men ikke desto mindre undertrykkes androgensekretionen hurtigere af dexamethason end af kortisol og genoprettes hurtigere, på trods af at niveauet ikke reduceres fuldstændigt. Det blev fundet, at prolaktin er involveret i syntesen af androgener, men ikke kortisol og androstenedion.

Insulinlignende vækstfaktor synes at stimulere deres plasmaniveauer. Cirkulerende steroidhormoner findes i plasma bundet til proteiner - kortikosteronbindende globulin (CBG eller transcortin), testosteronbindende globulin (TeBg) og albumin. Frie hormoner er til stede i små mængder.

Ikke-klassiske, latente former for adrenogenital syndrom begynder at manifestere sig i voksenalderen og ligner polycystisk ovariesyndrom, men disse tilstande skal differentieres, da håndteringstaktikkerne er forskellige.

Androgener udskilles i urinen som metabolitter, der grupperes i 17-ketosteroider. Niveauet af disse metabolitter kan bruges til at bedømme niveauet af hyperandrogenisme, men ikke deres kilde.

Binyrekilden til androgener indikeres af høje niveauer af 17a-hydroxyprogesteron og dehydroepiandrosteronsulfat i blodet. Ved diagnosticering af denne lidelse, som forekommer i en latent form, er der behov for funktionelle tests. Hvis niveauet af 17a-hydroxyprogesteron er over 500 ng/dl - og der ikke udføres yderligere test, er diagnosen klar.

Hvis niveauet af 17 ONP er mere end 200 ng/dl, men mindre end 500 ng/dl, udføres en ACTH-test (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravenøst, efter en time - kontrol). Hvis niveauet af 17a-hydroxyprogesteron stiger med mere end 1000 ng/dl, og ifølge nogle data med 236-392%, kan diagnosen af den ikke-klassiske form for adrenogenital syndrom stilles.

Adrenogenital syndrom er en autosomal recessiv sygdom, der arves gennem 21-hydroxylase-generne, der er placeret på den korte arm af kromosom 6 i HLA-zonen (major histocompatibility complex). I øjeblikket betegnes 21-hydroxylase-genet med udtrykket CYP21, og dets homogen er pseudogenet CYP21P.

Det tætte forhold mellem 21-hydroxylase-generne og HLA-systemet (B14.B35) gør det muligt for os at identificere mulige bærere af aktive gener for denne patologi i risikofamilier.

Det foreslås, at locuset af alleliske varianter af 21-hydroxylase-mangel bestemmer forskellige grader af mangel, hvilket fører til fænotypisk forskellige former (klassiske, latente eller latente) af denne sygdom.

Når 11 beta-hydroxylase, et enzym der er ansvarligt for at omdanne 11-deoxycortisol til kortisol og deoxycorticosteron til kortikosteron, er nedsat, falder produktionen af kortisol, og niveauet af ACTH stiger som kompensation, og produktionen af deoxycortisol og deoxycorticosteron, DHEA og androstenedion stiger.

Sygdommen kan manifestere sig i den fødedygtige alder med forsvundne manifestationer og er karakteriseret ved hirsutisme og menstruationsforstyrrelser. I den klassiske form er sygdommen karakteriseret ved en meget tidlig debut, nogle gange fra fødslen (saltspildende form for adrenogenitalt syndrom), udtalt virilisering, hypertension og er ofte ledsaget af myopati og retinopati. 11-hydroxylase-genet er placeret på den lange arm af kromosom 8, og der er ikke identificeret nogen forbindelse med HLA-systemet.

Alle patienter havde forhøjede plasmaniveauer af androgen og deoxycortisol, især efter stimulering med ACTH.

Mangel på 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase er ret sjælden, men dette enzym er involveret i metabolismen af både binyrerne og æggestokkene og er ansvarlig for syntesen af progesteron fra pregnenolon. I tilfælde af mangel på dette enzym forstyrres produktionen af kortisol, og overskydende pregnenolon omdannes til dehydroepiandrosteron.

Med en delvis defekt i dette system kan voksne kvinder have let hirsutisme (DHEA og DHEA-S er svage androgener), men der er menstruationscyklusforstyrrelser, der minder om dem ved polycystisk ovariesyndrom.

Denne form for adrenogenital syndrom observeres hovedsageligt ved en tumor i binyrerne. Oftest påvirker tumoren den ene binyre, så produktionen af kortisol og ACTH opretholdes i balance.

I tilfælde af udvikling af hyperplasi af binyrebarkens retikulære zone eller dannelse af en tumor i den, hvilket fører til atrofi af andre lag i binyrerne, kan adrenogenitalt syndrom kombineres med Addisons sygdom - primær insufficiens af binyrebarken. Ved hyperplasi af de retikulære og fascikulære zoner udvikles adrenogenitalt syndrom og Cushings syndrom.

Sådanne alvorlige sygdomme er dog ikke typiske for spontan abort.

Mekanismen for graviditetsafbrydelse i latente former for adrenogenitalt syndrom skyldes forstyrrelser i hormonmetabolismeprocesser, tilstedeværelsen af anovulation og en ufuldstændig anden fase af menstruationscyklussen, hvilket tjener som en klinisk manifestation af den latente form for adrenogenitalt syndrom. I den klassiske form af sygdommen observeres amenoré og infertilitet.

Hos patienter med habituel spontan abort med adrenal hyperandrogenisme blev der observeret forhøjede niveauer af 17-OP, 17KS og DHEA, hvilket indikerer nedsat steroidogenese svarende til sent indsættende adrenogenitalt syndrom med 21-hydroxylase-mangel. Efter dexamethason-testen blev der påvist et signifikant fald (henholdsvis 80,9%, 92%, 75,8% og 90%) i niveauerne af 17KS, DHEA, 17-OP og kortisol. En utilstrækkelig stigning (på 236-392%) i koncentrationen af kortisol, DHEA og 17-OP efter ACTH-testen hos kvinder med milde tegn på hyperandrogenisme og let ændrede basalhormonniveauer afslørede skjulte former for adrenal hyperandrogenisme. 90,5% af patienterne i denne gruppe havde en regelmæssig tofaset menstruationscyklus, mild hirsutisme (hirsutismetal 9,4±0,6), dvs. kliniske manifestationer af hyperandrogenisme var svagt udtrykt. 76,2 % af patienterne havde en historie med habituel abort, og 23,8 % havde sekundær infertilitet.

Hyperandrogenisme af ovariegenese - polycystisk ovariesyndrom - blev kun påvist hos 12,1% af dem, der henvendte sig til abortafdelingen på grund af en historie med graviditetsafbrydelse efter vellykket infertilitetsbehandling.

På grund af det komplicerede graviditetsforløb i denne patientkategori besluttede vi at fokusere på denne form for hyperandrogenisme, selvom dens karakteristiske træk er infertilitet, uregelmæssig menstruation op til amenoré og hirsutisme. Hovedkilden til androgenhyperproduktion i denne patientgruppe er æggestokkene. Dysregulering af cytokrom p450c17, et androgendannende enzym i æggestokkene og binyrerne, er tilsyneladende den centrale patogenetiske mekanisme for udvikling af polycystisk ovariesyndrom.

Årsagerne til polycystisk ovariesyndrom er fortsat uklare. Det menes, at denne sygdom begynder med binyrebark. Under binyrebark stimuleres den retikulære zone i binyrebarken (sammenlignelig med hvad der sker under stress), hvilket fører til øget sekretion af androgener fra binyrerne og som følge heraf øget dannelse af østrogener i periferien (fedtvæv, hud). Forhøjede østrogenniveauer forstyrrer LH/FSH-forholdet, hvilket stimulerer æggestokkene til at producere androgener. Det androgene grundlag for dette syndrom flytter sig fra binyrerne til æggestokkene. Nedsat androgensekretion fra binyrebarken observeres hos 50% af patienter med polycystisk ovariesyndrom, og denne kombinerede form for hyperandrogenisme observeres oftest i vores klinik, når man undersøger kvinder med spontan abort og hyperandrogenisme.

Der er tegn på arv af polycystisk ovariesyndrom som en X-bundet patologi.

Dette syndrom er ikke forbundet med forstyrrelser i hypothalamus-hypofyse-ovariesystemet. Som følge af aromatisering af overskydende androgenproduktion i perifert væv stiger niveauet af østrogen, primært østron, og EVE-forholdet forstyrres. Ifølge feedbackmekanismen hæmmes niveauet af FSH, og dermed stiger niveauet af LH, hvilket fører til yderligere stimulering af androgener. Ved høje androgenniveauer begynder follikulær atresi meget tidligt. Follikulær atresi fører til et fald i FSH og en stigning i LH. Samtidig er der en stigning i pulsudskillelsen af GnRH, forårsaget af et fald i progesteronproduktion og dissociation af opioid-dopaminerge hæmmende virkninger. Det forhøjede niveau af østrogen, som ikke er underlagt cykliske ændringer, forårsager en selvopretholdende tilstand af kronisk anovulation.

Omtrent halvdelen af patienter med ovariel hyperandrogenisme er overvægtige. Disse patienter har ofte hyperinsulinæmi og insulinresistens, men dette skyldes mere sandsynligt overvægt end hyperandrogenisme. Insulin ændrer steroidogenesen uanset gonadotropinsekretion ved polycystisk ovariesyndrom. Insulin og insulinlignende vækstfaktor I er til stede i ovariestromale celler, og en specifik defekt (nedsat autofosforylering) i binding til insulinreceptorer observeres hos 50% af patienter med polycystisk ovariesyndrom. I denne henseende udvikler patienter med polycystisk ovariesyndrom ofte diabetes, og glukosetolerance skal overvåges under graviditet. Normalisering af kulhydratmetabolismen kan opnås ved vægttab, hvilket også reducerer androgenniveauer.

Diagnosen polycystisk ovariesyndrom er baseret på klinisk, hormonel undersøgelse og ultralydsdata. Ifølge forskningsdata har patienter med polycystisk ovariesyndrom mere udtalte manifestationer af androgenisering: hirsuttal 15,2 ± 0,6; øget kropsmasseindeks (26,3 ± 0,8). Alle patienter havde oligomenoré, anovulation, et signifikant fald i generativ funktion (primær infertilitet i anamnesen, og efter en afbrudt graviditet hos 64,7% - sekundær infertilitet).

Hormonundersøgelse viste høj koncentration af LH, T og forhøjet FSH-niveau hos alle patienter. Ultralydsundersøgelse viste forstørrede æggestokke hos 78,6% med et karakteristisk billede - øget ovarievolumen, stromal hyperplasi, mere end 10 atretiske follikler, 5 til 10 mm i størrelse, placeret i periferien under en fortykket kapsel.

Blandet hyperandrogenisme - denne patientgruppe er den mest heterogene med hensyn til hormonindhold (såvel som kliniske parametre). Blandt kontingenten af kvinder med hyperandrogenisme var denne gruppe den mest talrige og udgjorde 57,9%. Karakteristisk for denne gruppe er en pålidelig stigning i niveauet af DHEA (p < 0,001) og moderat hyperprolaktinæmi (p < 0,001). Sammenlignet med de hormonelle parametre hos kvinder med adrenal hyperandrogenisme havde patienter med den blandede form ikke en pålidelig stigning i 17-OP, og udskillelsesniveauet af 17KS var kun forhøjet hos 51,3% af kvinderne. Et karakteristisk træk med hensyn til hormonindhold hos patienter med ovariel hyperandrogenisme var en moderat stigning i LH med normale FSH-værdier; hos 1/3 af patienterne var FSH-indholdet reduceret.

Det kliniske billede hos patienter med en blandet form for hyperandrogenisme omfattede symptomer, der er karakteristiske for patienter med binyre- og ovariehyperandrogenisme. Hos 49,9% af kvinderne var menstruationscyklussen forstyrret (oligomenoré, amenoré), anovulation og infertilitet blev observeret. Ifølge ultralydsdata havde 46,1% af patienterne i denne gruppe forstørrede æggestokke, og 69,2% havde mikrocystiske forandringer, der er karakteristiske for polycystisk ovariesyndrom.

Hirsuttallet (18,3 ± 1,0) og BMI (26,5 ± 0,7) hos patienter med forhøjede 17KS-niveauer var signifikant højere end hos kvinder i denne gruppe med normale 17KS-niveauer. De fleste patienter (96%) havde EEG-forandringer, 60,6% havde ændringer i kraniogrammer. Hver anden patient havde stressende situationer, skader og et højt infektionsindeks i deres liv.

Brug af dexamvtason og humant choriongonadotropin-testentillod os at identificere en blandet kilde til overskydende androgenindhold: en tendens til en stigning i niveauet af 17KS, en pålidelig stigning i indholdet af testosteron og 17-hydroxyprogesteron efter stimulering med hCG under indtagelse af dexamethason.

Data fra det medicinsk-genetiske studie udført på kvinder med hyperandrogenisme viste, at 14,3% af kvinder med binyrebarkforstyrrelser og blandede former for hyperandrogenisme havde familiære former for reproduktiv dysfunktion og hirsutisme. Hos slægtninge til patienter med disse former for hyperandrogenisme var forekomsten af infertilitet 4 gange højere, aborter 10 gange højere, menstruationscyklusforstyrrelser 11 gange højere, og hirsutisme 14 gange højere sammenlignet med populationsdataene. Hos patienter med ovarieformen af hyperandrogenisme var sygdommens genetiske natur mindre udtalt. Samtidig havde 50% af patienterne en familiehistorie med hirsutisme, menstruationscyklusforstyrrelser, spontane aborter og medfødte misdannelser.

En række kliniske og hormonelle undersøgelser udført på patienter med forskellige former for hyperandrogenisme, der lider af spontan abort, viste, at disse former i det væsentlige er en manifestation af klinisk polymorfi af en enkelt patologi, afhængig af varigheden og dybden af den patologiske proces og har en enkelt grundlæggende årsag - en krænkelse af hypothalamus-hypofyse-binyre-ovarie-forholdet på forskellige udviklingsstadier af den kvindelige krop. En væsentlig rolle i dannelsen af disse lidelser tilhører miljøfaktorer (forskellige sygdomme, infektioner, skader, psyko-følelsesmæssig stress osv.), som er en udløsende faktor i implementeringen af den patologiske proces hos patienter med en forværret genetisk baggrund. Ifølge de opnåede data kan patienter med binyrehyperandrogenisme tilskrives den indledende fase af sygdommen. Dette fremgår af de kliniske og hormonelle træk med let udtalte symptomer på androgenisering og en høj frekvens af rehabiliterede patienter. Efterhånden som forstyrrelserne i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet forværres, bliver æggestokkene involveret i den patologiske proces, med fremkomsten af strukturelle og funktionelle forstyrrelser i dem, hvilket fører til dannelsen af mere alvorlige blandede former for patologi, som giver betydelige vanskeligheder i diagnose og behandling, og ekstremt store vanskeligheder med at håndtere graviditet i denne patientgruppe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]