Hyperandrogenisme som årsag til abort

Blandt de hormonelle lidelser, der fører til abort, er et meget stort sted optaget af hyperandrogenisme - en patologisk tilstand forårsaget af ændringer i udskillelse og metabolisme af androgener. Ifølge talrige undersøgelser, 46-77% menstruelle uregelmæssigheder, 60-74% endokrine infertilitet og 21-32% miscarriages er til en vis grad på grund af hyperandrogenisme. En af de alvorlige konsekvenser af hyperandrogenisme er endokrin infertilitet. For abort kendetegnet slettet "ikke-klassiske", "sent debuterende" -form hyperandrogenisme som repræsenterer den største vanskelighed i at identificere kilden til overskydende androgen niveauer, evaluering af patogenese, diagnose og taktik.

Hyperandrogenisme af binyrens oprindelse - ее «slettet "former er ifølge vores data den førende faktor for abort i 30% af kvinder med hyperandrogenisme. Binyrebarken består af tre zoner; glomerulær zone, der producerer aldosteron; en kortikal zone, der producerer cortisol; en retikulær zone, der genererer flere androgener og i mindre grad cortisol. I forbindelse med metabolisme forårsager defekten af enzymsystemer en række lidelser på veje af biosyntese af hormoner, hvilket fører til akkumulering af precursorer over stedet for defekten i enzymsystemet. Overført ved arv som et autosomalt tilbagevendende træk, påvirker sådanne defekter forskellige enzymer og forårsager deres mangel af varierende sværhedsgrad, hvilket forårsager en forskellig sværhedsgrad af kliniske manifestationer.

De vigtigste androgener, der produceres af binyrerne, er DEA, DEA-C og androstenedion. De er svage androgener, men i kroppens væv, især fedtholdige, omdannes de til androgener mere aktive - testosteron og dihydrotestosteron mv..

Hvis ACTHs rolle klart er bevist for syntesen af cortisol og mineralocorticoider, så for syntesen af androgener, er der stadig nogle stimulerende faktorer ud over ACTH.

Indførelsen af dexamethason, som fuldstændigt undertrykker produktionen af cortisol, er ikke i stand til at sænke androgensniveauet nedenfor 20%, но Ikke desto mindre hæmmer udskillelsen af androgener af dexamethason hurtigere end cortisol, og genoprettes hurtigere, på trods af at der ikke er nogen fuldstændig reduktion i deres niveau. Det blev fundet, at prolactin er involveret i syntesen af androgener, men ikke cortisol og androstenedion.

Insulinlignende vækstfaktor stimulerer tilsyneladende deres niveau i plasma. Cirkulerende steroidhormoner er i plasma i en proteinrelateret tilstand - en corticosteronbindende globulin (CBG eller transcortin), testosteronbindende globulin (TeBg) и albumin. I fri form er hormoner i en lille mængde.

Ikke-klassiske, slettede former for adrenogenitalt syndrom begynder at forekomme i voksenalderen og ligner syndromet af polycystiske æggestokke, men disse tilstande skal differentieres, da referenceretningerne er forskellige.

Androgener udskilles i urinen i form af metabolitter, forenet i gruppen af 17-ketosteroider. Ved niveauet af disse metabolitter kan man dømme niveauet for hyperandrogenisme, men ikke om deres kilde.

На Den adrenale kilde til androgener indikerer et højt niveau til 17a-hydroxyprogesteron og dehydroepiandrosteron-sulfat i blodet. Ved diagnosen af denne lidelse, der forekommer i en slettet form, er der behov for funktionelle tests. Hvis 17a-hydroxyprogesteronniveauet er højere 500 ng/dl - Yderligere testning udføres ikke, diagnosen er klar.

På niveau 17 SNP mere 200 ng/dl, но nedenfor 500 ng/dl et forsøg med ACTH udføres (0,25 мл ACTH (synakten depot) i / efter, efter en times kontrol). Hvis niveauet af 17a-hydroxyprogesteron stiger mere 1000 ng /dl , а по nogle data om 236-392%, то diagnose af ikke-klassisk form for adrenogenitalt syndrom kan bestemmes.

Adrenogenitalt syndrom er en autosomal recessiv sygdom og overføres gennem arvelighed gennem 21-hydroxylase gener beliggende på den korte arm af 6 kromosomet i zonen HLA (det vigtigste histokompatibilitetskompleks). I øjeblikket betegnes hydroxylasegenet 21 med udtrykket CUR21, og dets homogenitet er pseudogenet af CUR21P.

Den tætte forbindelse mellem generne 21-hydroxylase og systemet HLA (B14.B35) giver mulighed for at identificere mulige bærere af aktive gener af denne patologi i risikofamilier.

Det foreslås, at locus af allelvarianter af 21-hydroxylase-mangel bestemmer en anden grad af mangel, hvilket fører til fænotypisk forskellige former (klassisk, latent eller slettet) af denne sygdom.

I strid med 11 beta-hydroxylase - enzymet ansvarligt for omdannelse af 11-deoxycortisol til cortisol og corticosteron i deoksikortikosterona - nedsat produktion af cortisol og øget kompenserende ACTH-niveau og øger produktion og deoksikortikosterona deoxycortisol, DHEA og androstendion.

Sygdommen kan forekomme i den fødedygtige alder med slettet dets manifestationer og er karakteriseret ved hirsutisme, menstruelle uregelmæssigheder. I den klassiske form af sygdommen karakteriseret ved en meget tidlig indtræden, undertiden fra fødslen (solteryayuschaya danner adrenogenitalt syndrom), alvorlig virilisering, hypertension og er ofte ledsaget af myopati, retinopati. 11-hydroxylasegenet er placeret på den lange arm af kromosom 8, og der er ikke fundet nogen forbindelse til HLA-systemet..

У alle patienter øgede indholdet af androgener og desoxycortisol i plasma, især efter stimulering i en prøve med ACTH.

Mangel på 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase er ret sjælden, men dette enzym deltager i metabolismen af både adrenal og æggestokkene og er ansvarlig for syntesen af progesteron fra pregnenolon. I tilfælde af mangel på dette enzym forstyrres produktionen af cortisol, og overskuddet af pregnenolon omdannes til dehydroepiandrosteron.

I tilfælde af delvis defekt i systemet hos voksne kvinder kan være en lille hirsutisme (DHEA og DHEA-S svage androgener), men der menstruationsforstyrrelser ligner krænkelser i polycystisk ovariesyndrom.

Denne form for adrenogenital syndrom ses hovedsageligt i binyretumorer. Oftere påvirker tumoren en adrenal kirtel, og derfor opretholdes produktionen af cortisol og ACTH i en balance.

В hyperplasi udvikling tilfælde zona reticularis af binyrebarken eller tumordannelse i det, som fører til atrofi af de andre lag i binyrerne, kan adrenogenitalt syndrom være associeret med Addisons sygdom - primær binyrebarkinsufficiens. Når hyperplasi i de retikulære og fascikale zoner udvikler adrenogenital syndrom og Cushings syndrom.

Sådanne alvorlige sygdomme for abort er imidlertid ikke karakteristiske.

Mekanismen for abort af deleterede former ved adrenogenitalt syndrom forårsaget af brud på hormon metabolisme, tilstedeværelsen af defekte anovulation og anden fase af menstruationscyklus, som er en klinisk manifestation af en Erased form adrenogenitalt syndrom. I den klassiske form af sygdommen observeres amenoré og infertilitet.

У patienter med sædvanlige abort med adrenal hyperandrogenisme formular observeret forhøjede niveauer af 17-OP, 17KS og DEA, hvilket indikerer en overtrædelse af steroidgenesen efter type senere der adrenogenitalt syndrom med 21-hydroxylase-mangel. Efter en test med dexamethason blev et signifikant fald (i 80,9%, 92%, 75,8% и 90%) niveauer 17KS, DEA, 17-ОП и cortisol. Utilstrækkelig stigning (ved 236-392%) koncentrationer af cortisol, DEA, 17-OP efter ACTH-testen hos kvinder med uudpræsenterede tegn på hyperandrogenisme og et lidt ændret basalt niveau af hormoner afslørede latente former for hyperandrogenisme af binyrene. i 90,5% Patienter i denne gruppe havde en regelmæssig bifasisk menstruationscyklus, uforklarlig hirsutisme (horsetallet 9,4±0,6), т.е. de kliniske manifestationer af hyperandrogenisme blev dårligt udtrykt. i 76,2% patienter havde en historie med sædvanligt abort, og 23,8% - sekundær infertilitet.

Hyperandrogeni af ovariegenese - polycystisk ovariesyndrom afsløres kun i 12,1% der vendte sig til afdelingen for abort i forbindelse med ophør af graviditet i en anamnese efter en vellykket behandling af infertilitet.

В forbindelse med det komplicerede forløb af graviditeten i denne kategori af patienter besluttede vi at stoppe og på denne form for hyperandrogenisme, selvom dens karakteristiske træk er infertilitet, uregelmæssig menstruation op til amenoré, hirsutisme. Den vigtigste kilde til hyperproduktion af androgener i denne gruppe af patienter er æggestokkene. Dysregulering af cytokrom p450c17-androgendannende enzym i æggestokkene og binyrerne synes at være den centrale patogenetiske mekanisme for udviklingen af det polycystiske ovariesyndrom.

Årsagerne til dannelsen af det polycystiske ovariesyndrom forbliver uklare. Det antages, at denne sygdom begynder med adrenarche. Under stimulering forekommer adrenarche zona reticularis af binyrebarken (svarende til, hvad der sker under stress), hvilket fører til forøget sekretion af adrenale androgener og dermed forøget dannelse af østrogener ved periferien (fedtvæv, hud). Forøgede østrogenniveauer krænker forholdet af LH / FSH, som stimulerer æggestokkene til androgen produktion. Det androgeniske grundlag for dette syndrom skiftes fra binyren til æggestokkene. Overtrædelse af androgen sekretion fra binyrebarken observeret hos 50% af patienter med polycystisk ovariesyndrom, og dette blandet form af hyperandrogenisme forekommer oftest i vores klinik under behandlingen af kvinder med abort og hyperandrogenisme.

Der er data om arv af det polycystiske ovariesyndrom, som patologi knyttet til X-kromosomet.

Dette syndrom er ikke forbundet med sygdomme inden for hypothalamus-hypofyse-ovariesystemet. Som et resultat af aromatisering i perifere væv af overdreven produktion af androgener øges niveauet af østrogener, hovedsagelig østron, forholdet EVE,. По tilbagekoblingsmekanismen hæmmer niveauet af FSH og øger dermed niveauet af LH, hvilket fører til yderligere stimulation af androgener. I nærvær af et højt niveau af androgener begynder meget tidlig atresi af folliklerne. Atresia af folliklerne fører til et fald i FSH og en stigning i LH. I dette tilfælde er der en stigning i impuls sekretion af GnRH, forårsaget af et fald i progesteronproduktion og dissociation af opioid-dopaminerge hæmmende virkninger. Det forhøjede niveau af østrogen, som ikke undergår cykliske ændringer, forårsager en selvbærende tilstand af kronisk anovulering.

Ca. halvdelen af patienter med hyperandrogeni af ovariegenese har fedme. Disse patienter har ofte hyperinsulinæmi og insulinresistens, men det er mere sandsynligt på grund af fedme, snarere end hyperandrogenisme. Insulin ændrer steroidogenese uanset sekretionen af gonadotropiner i syndromet af polycystiske æggestokke. Insulin og insulinlignende vækstfaktor I forekommer i ovariestromaceller, og en specifik defekt (reduktion i autophosphorylering) i bindende insulinreceptorer observeres i 50% patienter med polycystisk ovarie syndrom. I denne henseende udvikler patienter med polycystisk ovarie syndrom ofte diabetes, og under graviditet er glukosetolerancekontrol nødvendig. Normalisering af kulhydratmetabolisme kan være med et fald i kropsvægt, mens androgenernes niveau falder.

Diagnose af det polycystiske ovariesyndrom er baseret på offentliggjort klinisk, hormonel undersøgelse og ultralydsdata. Ifølge forskningen er manifestationerne af androgenisering mere udtalt hos patienter med polycystisk ovarie syndrom: hirsut nummeret 15,2±0,6; øget kropsmasseindeks (26,3±0,8). У alle patienter havde oligomenorré, anovulering, et signifikant fald i generativ funktion (i primær infertilitetshistorie og efter en afbrudt graviditet i 64,7% - sekundær infertilitet).

Hormonal undersøgelse afslørede hos alle patienter en høj koncentration af LH, T, en stigning i niveauet af FSH. I USA er det noteret på 78,6% en stigning i æggestokkene med et karakteristisk mønster - en forøgelse af æggestokkens volumen, hyperoma i stroma, mere end 10 atheriske follikler, en størrelse på 5 til 10 mm, der er placeret på periferien under den fortykkede kapsel.

Blandet form for hyperandrogenisme - denne gruppe af patienter er mest heterogen med hensyn til hormoner (såvel som kliniske parametre). Blandt kontingentet hos kvinder med hyperandrogenisme var denne gruppe den mest talrige og udgjorde 57,9%. Karakteristisk for denne gruppe er en pålidelig stigning i niveauet for DEA (s< 0,001) и moderat hyperprolactinæmi (s< 0,001). По sammenlignet med hormonelle parametre hos kvinder med adrenal hyperandrogenisme hos patienter med blandet form, var der ingen signifikant stigning i 17-OP, og udskillelsesniveauet på 17C blev kun øget i 51,3% kvinder. Et karakteristisk træk ved indholdet af hormoner fra patienter med ovariehyperandrogenisme var en moderat stigning i LH med normale FSH-værdier. I 1/3 patienter var indholdet af FSH faldet.

Det kliniske billede hos patienter med blandet form af hyperandrogeni omfattede symptomer, der var karakteristiske for patienter med adrenal og ovariehyperandrogeni. i 49,9% Kvinders menstruationscyklus blev brudt (oligomenorrhea, amenoré), anovulering og infertilitet blev noteret. Ifølge USA 46,1% Patienter i denne gruppe var forstørrede æggestokke og 69,2% - små-cystiske ændringer karakteriseret ved polycystisk ovarie syndrom.

Hirse nummer (18,3 ±1,0) и IMT (26,5±0,7) у af patienter med forhøjet serum 17C var signifikant højere end hos kvinder i denne gruppe med et normalt 17C niveau. Hos de fleste patienter (96%) der var ændringer i EEG, 60,6% ændringer i kraniogrammer blev afsløret. Hver anden patient i hendes liv er præget af stressfulde situationer, traumer, et højt infektiøst indeks.

Anvendelsen af en prøve med dexamvtazon og choriongonadotropintilladt at identificere en blandet kilde med overdreven androgenindhold: en tendens til at stige i niveauet 17KS, en signifikant forøgelse af indholdet af testosteron og 17-hydroxyprogesteron efter stimulation af CG på baggrund af dexamethason.

Data om medicinsk genetisk forskning udført hos kvinder med hyperandrogenisme viste det 14,3% kvinder med adrenal og blandede former for hyperandrogeni, familieformer af krænkelser af reproduktiv funktion og hirsutisme blev afsløret. I familiemedlemmerne til patienter med disse former for hyperandrogeni er der i sammenligning med befolkningsdata en stigning i infertilitet 4 gange, abort - 10 gange, brud på menstruationscyklussen - 11 gange og hirsutisme - 14 gange. Hos patienter med ovarieform af hyperandrogenisme var sygdommens genetiske karakter mindre udtalt. Samtidig blev stammen belastet med 50% af patienterne med hirsutisme, menstruelle uregelmæssigheder, spontane aborter og medfødte misdannelser..

Kompleks af kliniske og hormonelle undersøgelser hos patienter с forskellige former for hyperandrogenisme lidelse abort, viste, at disse former, Po-væsentlige en manifestation af kliniske polymorfi enkelt patologier, der afhænger af længden og dybden af den patologiske proces, og som ved sin kerne en enkelt underliggende årsag - overtrædelse af hypothalamus-hypofyse-binyre-ovarie forhold til forskellige stadier af udvikling af den kvindelige krop. En væsentlig rolle i skabelsen af disse lidelser hører miljøfaktorer (forskellige sygdomstilstande, infektion, traumer, psyko-emotionelle stress, etc.), der er til at udløse gennemførelsen af en patologisk proces i patienter med tidligere genetisk baggrund. Ifølge de opnåede data kan patienter med adrenal hyperandrogenisme henvises til sygdommens indledende fase. Dette fremgår af funktioner i klinisk og hormonelle status med signifikant symptomatisk androgenization, høj frekvens rehabiliterede patienter. Ved at uddybe lidelser i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen i den patologiske proces involveret med forekomst ovarier в deres strukturelle og funktionelle lidelser, som fører til dannelsen af tungere blandede former for patologi, der repræsenterer betydelige vanskeligheder ved diagnosticering og behandling, og ekstremt store vanskeligheder ved behandling af graviditet i dette kontingent hos patienter.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]