Tarmbakterier øger kræftimmunterapieffekter

Omkring hver femte kræftpatient nyder godt af immunterapi, en behandling, der bruger immunsystemet til at bekæmpe kræft. Denne tilgang har vist betydelig succes i behandlingen af lungekræft og melanom. I håb om dets potentiale udforsker forskere strategier til at forbedre immunterapi for kræftformer, der reagerer dårligt på det, med det mål at hjælpe flere patienter.

Nu har forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis fundet ud af, at en stamme af tarmbakterier – Ruminococcus gnavus – kan forstærke virkningerne af cancerimmunterapi hos mus. Undersøgelsen, offentliggjort i Science Immunology, foreslår en ny strategi til at udnytte tarmmikrober til at frigøre immunterapiens uudnyttede potentiale i kampen mod kræft.

"Mikrobiomet spiller en vigtig rolle i at mobilisere kroppens immunsystem til at angribe kræftceller," forklarede seniorstudieforfatter Marco Colonna, MD, PhD, Robert Roque Bellivou professor i patologi.

"Vores resultater kaster lys over en type bakterier i tarmen, der hjælper et immunterapilægemiddel med at dræbe tumorer i mus. At identificere sådanne mikrobielle partnere er et vigtigt skridt i udviklingen af probiotika, som vil hjælpe med at forbedre effektiviteten af immunterapier og gavne flere kræftpatienter."

Kræftimmunterapi bruger kroppens immunceller til at målrette og ødelægge tumorer. En sådan behandling bruger immun checkpoint-hæmmere til at fjerne de naturlige bremser, der holder immun-T-celler i ro og derved forhindre skader på kroppen. Men nogle tumorer modvirker dette ved at undertrykke angribende immunceller, hvilket reducerer effektiviteten af sådanne inhibitorer.

Colonna og første medforfatter Martina Molgora, Ph.D., etablerede tidligere et samarbejde med kollega Robert D. Schreiber, Ph.D., hvor de fuldstændigt udryddede sarkomer hos mus ved hjælp af en to-benet inhiberingstilgang.

Forskerne hæmmede TREM2, et protein produceret af tumormakrofager, for at forhindre T-celler i at angribe den voksende tumor. De viste derefter, at immunterapilægemidlet var mere effektivt, når det blokerede TREM2. Resultatet viste, at TREM2 reducerer effektiviteten af immunterapi.

I et eksperiment, der blev grundlaget for en ny undersøgelse, lavede videnskabsmænd en uventet observation. Mus uden TREM2 viste en lignende positiv respons på checkpoint-hæmmeren, når de levede med mus, der havde proteinet. Dette resultat opstod, da forskerne afveg fra deres sædvanlige protokol med at adskille mus før behandling med inhibitoren.

Mus, der lever sammen, fører til udveksling af mikrober. Forskerne foreslog, at virkningerne kan være forårsaget af metabolismen af tarmbakterier.

Forskerne arbejdede sammen med Jeffrey E. Gordon, M.D., og den første medforfatter Blanda Di Lucia, Ph.D., for at studere mikroberne i tarmene på mus, der med succes blev behandlet med immunterapi. De fandt en stigning i antallet af Ruminococcus gnavus sammenlignet med fraværet af sådanne mikrober hos mus, der ikke reagerede på behandlingen.

R. Gnavus blev fundet i tarmmikrobiomet hos cancerpatienter, som reagerede godt på immunterapi, forklarede Colonna. I kliniske forsøg hjalp fækale transplantationer fra sådanne patienter nogle ikke-responderende patienter med at drage fordel af immunterapi.

Forskerne, inklusive første medforfatter og kandidatstuderende Daria Khantakova, injicerede R. Gnavus i mus og behandlede derefter tumorerne med en checkpoint-hæmmer. Tumorer krympede, selv når TREM2 var tilgængelig som et våben til at reducere effekten af immunterapi.

Gordon, direktør for Edison Family Center for Genomic Sciences and Systems Biology, bemærkede, at voksende beviser tyder på, at mikrobiomet forbedrer immunterapi. Identifikation af relevante arter, såsom R. Gnavus, kan føre til udviklingen af en ny generation af probiotika, der kan arbejde i synergi med immunterapi for at forbedre kræftbehandlingen.

Forskere sigter nu efter at forstå, hvordan R. Gnavus fremmer tumorafstødning, hvilket kan afsløre nye måder at hjælpe kræftpatienter på. For eksempel, hvis en mikrobe producerer en immunaktiverende metabolit under fordøjelsen af mad, åbner dette muligheden for at bruge metabolitterne som immunterapiforstærkere.

Mikrober kan også trænge ind fra tarmen og udløse et immunrespons i tumoren eller aktivere tarm-T-celler, som derefter migrerer til tumoren og starter et angreb, forklarede Colonna. Forskere undersøger alle tre muligheder.