Søvn renser hjernen for giftstoffer og metabolitter

En nylig undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Nature Neuroscience viste, at hjernens rensning reduceres under anæstesi og søvn.

Søvn er en tilstand af sårbar inaktivitet. I betragtning af risikoen ved denne sårbarhed er det blevet foreslået, at søvn kan medføre visse fordele. Det er blevet foreslået, at søvn fjerner toksiner og metabolitter fra hjernen via det glymfatiske system. Dette forslag har vigtige implikationer; for eksempel kan reduceret fjernelse af toksiner på grund af kronisk dårlig søvn forværre Alzheimers sygdom.

Mekanismerne og de anatomiske veje, hvorigennem toksiner og metabolitter fjernes fra hjernen, er fortsat uklare. Ifølge den glymfatiske hypotese fjerner den basale væskestrøm, drevet af hydrostatiske trykgradienter fra arterielle pulsationer, aktivt salte fra hjernen under langsom bølgesøvn. Derudover øger sedative doser af anæstetika clearance. Om søvn forbedrer clearance gennem øget basalstrøm er fortsat ukendt.

I dette studie målte forskerne væskebevægelse og hjerneclearance hos mus. Først bestemte de diffusionskoefficienten for fluoresceinisothiocyanat (FITC)-dextran, et fluorescerende farvestof. FITC-dextran blev injiceret i nucleus caudatus, og fluorescens blev målt i den frontale cortex.

Indledende eksperimenter involverede at vente på steady state, blege farvestoffet i et lille volumen væv og bestemme diffusionskoefficienten ved at måle bevægelseshastigheden af ubleget farvestof ind i det blegede område. Teknikken blev valideret ved at måle diffusionen af FITC-dextran i hjernesimulerende agarosegeler, der var modificeret til at tilnærme sig hjernens optiske absorption og lysspredning.

Resultaterne viste, at diffusionskoefficienten for FITC-dextran ikke var forskellig mellem den bedøvede tilstand og søvntilstanden. Holdet målte derefter hjerneclearance i forskellige vågenhedstilstande. De brugte en lille mængde af det fluorescerende farvestof AF488 i mus, der blev injiceret med saltvand eller bedøvelsesmiddel. Dette farvestof bevægede sig frit i parenkymet og kunne hjælpe med at kvantificere hjerneclearance præcist. Der blev også foretaget sammenligninger mellem den vågne tilstand og søvntilstanden.

Ved maksimale koncentrationer var clearance 70-80 % hos mus behandlet med saltvand, hvilket indikerer, at normale clearance-mekanismer ikke var forringet. Clearance blev dog signifikant reduceret, når anæstetika (pentobarbital, dexmedetomidin og ketamin-xylazin) blev anvendt. Derudover var clearance også reduceret hos sovende mus sammenlignet med vågne mus. Diffusionskoefficienten var dog ikke signifikant forskellig mellem den bedøvede og sovende tilstand.

A. Tre eller fem timer efter injektion af AF488 i CPu blev hjernerne frosset og skåret i 60 μm tykke kryosektioner. Den gennemsnitlige fluorescensintensitet for hvert snit blev målt ved hjælp af fluorescensmikroskopi; gennemsnitsintensiteterne for grupper af fire snit blev derefter beregnet.

B. Den gennemsnitlige fluorescensintensitet blev konverteret til koncentration ved hjælp af kalibreringsdataene vist i supplerende figur 1 og plottet mod anteroposterior afstand fra injektionspunktet for vågen (sort), sovende (blå) og KET-XYL-anæstesi (rød). Øverst er data efter 3 timer. Nederst er data efter 5 timer. Linjerne repræsenterer Gauss-tilpasninger til dataene, og fejlsøjlerne viser 95% konfidensintervaller. Ved både 3 og 5 timer var KET-XYL-koncentrationerne under anæstesi (P < 10⁻⁶ efter 3 timer; P < 10⁻⁶ efter 5 timer) og søvn (P = 0,0016 efter 3 timer; P < 10⁻⁴ efter 5 timer) signifikant højere end koncentrationerne under vågenhed (tovejs ANOVA med Bonferroni-Holm multiple sammenligningskorrektion).

C. Repræsentative billeder af hjernesnit i forskellige afstande (anteroposterior) fra AF488-injektionsstedet efter 3 timer (øverste tre rækker) og efter 5 timer (nederste tre rækker). Hver række repræsenterer data for tre vågne tilstande (vågen, søvn og KET-XYL-anæstesi).

Undersøgelsen viste, at hjerneclearance var reduceret under anæstesi og søvn, hvilket modsiger tidligere rapporter. Clearance kan variere på tværs af anatomiske steder, men graden af variation kan være lille. Hæmningen af clearance af ketamin-xylazin var dog signifikant og uafhængig af sted.

Nicholas P. Franks, en af forfatterne til undersøgelsen, sagde: "Forskningsfeltet har været så fokuseret på ideen om rengøring som en af hovedårsagerne til, at vi sover, at vi blev meget overraskede over de modsatte resultater."

Det er især vigtigt at bemærke, at resultaterne vedrører en lille mængde farvestof, der bevæger sig frit i det ekstracellulære rum. Større molekyler kan udvise forskellig adfærd. Derudover er de præcise mekanismer, hvormed søvn og anæstesi påvirker hjernens clearance, stadig uklare; disse fund udfordrer dog forestillingen om, at søvnens primære funktion er at rense hjernen for toksiner.