Nanomateriale, der efterligner proteiner, kan behandle neurodegenerative sygdomme

Et nyt nanomateriale, der efterligner proteiners opførsel, kan være en effektiv behandling af Alzheimers og andre neurodegenerative sygdomme. Nanomaterialet ændrer interaktionen mellem to nøgleproteiner i hjerneceller, hvilket kan have en stærk terapeutisk effekt.

De innovative resultater, der for nylig er blevet offentliggjort i tidsskriftet Advanced Materials, blev muliggjort af et samarbejde mellem forskere fra University of Wisconsin-Madison og nanomaterialeingeniører fra Northwestern University.

Arbejdet fokuserer på at ændre interaktionen mellem to proteiner, der menes at være involveret i udviklingen af sygdomme som Alzheimers, Parkinsons og amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

Det første protein kaldes Nrf2, som er en specifik type protein kaldet en transkriptionsfaktor, der tænder og slukker gener inde i celler.

En af Nrf2's vigtige funktioner er dens antioxidante effekt. Selvom forskellige neurodegenerative sygdomme stammer fra forskellige patologiske processer, er de forenet af den toksiske effekt af oxidativ stress på neuroner og andre nerveceller. Nrf2 bekæmper denne toksiske stress i hjerneceller og hjælper med at forhindre udviklingen af sygdomme.

Professor Jeffrey Johnson fra University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy og hans kone, Delinda Johnson, en seniorforsker på samme skole, har i årtier studeret Nrf2 som et lovende mål for behandling af neurodegenerative sygdomme. I 2022 opdagede Johnson-parret og deres kolleger, at øget Nrf2-aktivitet i en bestemt type hjernecelle, astrocytter, hjælper med at beskytte neuroner i musemodeller af Alzheimers sygdom, hvilket fører til betydeligt reduceret hukommelsestab.

Mens tidligere forskning har antydet, at øget Nrf2-aktivitet kunne være grundlaget for behandling af Alzheimers sygdom, har forskere haft svært ved effektivt at målrette proteinet i hjernen.

"Det er svært at få medicin ind i hjernen, men det har også været meget svært at finde medicin, der aktiverer Nrf2 uden mange bivirkninger," siger Jeffrey Johnson.

Nu er et nyt nanomateriale ankommet. Det syntetiske materiale, der er kendt som en proteinlignende polymer (PLP), er designet til at binde sig til proteiner, som om det selv var et protein. Denne nanoskala-efterligning blev skabt af et team ledet af Nathan Giannenchi, professor i kemi ved Northwestern University og medlem af universitetets International Nanoscience Institute.

Giannecchi har designet adskillige PLP'er (polymerase-proteiner) til at målrette forskellige proteiner. Denne specifikke PLP er designet til at ændre interaktionen mellem Nrf2 og et andet protein kaldet Keap1. Interaktionen mellem disse proteiner, eller signalvejen, er et velkendt mål for behandling af mange tilstande, fordi Keap1 kontrollerer, hvornår Nrf2 reagerer på og bekæmper oxidativ stress. Under normale forhold er Keap1 og Nrf2 associerede, men når Keap1 er stresset, frigiver den Nrf2 for at udføre sin antioxidantfunktion.

"Det var lige under en samtale, at Nathan og hans kolleger hos Grove Biopharma, en startupvirksomhed med fokus på terapeutisk målretning af proteininteraktioner, nævnte for Robert, at de planlagde at målrette Nrf2," siger Johnson. "Og Robert sagde: 'Hvis du har tænkt dig at gøre det, skal du ringe til Jeff Johnson.'"

Snart diskuterede Johnson og Giannenchi muligheden for, at University of Wisconsin-Madison-laboratoriet kunne levere de hjerneceller fra musemodeller, der var nødvendige for at teste Giannenchis nanomateriale.

Jeffrey Johnson siger, at han i starten var noget skeptisk over for PLP-tilgangen, givet hans manglende kendskab til den og den generelle vanskelighed ved præcist at målrette proteiner i hjerneceller.

"Men så kom en af Nathans elever her og brugte det på vores celler, og for pokker, det virkede rigtig godt," siger han. "Så gik vi virkelig i dybden med det."

Undersøgelsen viste, at Giannecchis PLP var yderst effektiv til at binde til Keap1, hvilket frigjorde Nrf2 til at ophobe sig i cellekerner og forbedrede dets antioxidante funktion. Vigtigt er det, at det gjorde dette uden at forårsage uønskede bivirkninger, der forstyrrer andre Nrf2-aktiveringsstrategier.

Selvom dette arbejde blev udført på celler i kultur, planlægger Johnson og Giannecchi nu at udføre lignende undersøgelser på musemodeller af neurodegenerative sygdomme, en forskningslinje de ikke havde forventet at forfølge, men som de nu er begejstrede for at forfølge.

"Vi har ikke ekspertisen til at lave biomaterialer," siger Delinda Johnson. "Så at få dette fra Northwestern og derefter videreudvikle den biologiske side her på University of Wisconsin viser, at den slags samarbejder er virkelig vigtige."