Lægemidlet omprogrammerer makrofager og undertrykker væksten af prostata- og blæretumorer

En ny terapi, der omprogrammerer immunceller for at øge antitumoraktiviteten, har hjulpet med at skrumpe svære at behandle prostata og blæretumorer. Stil> hos mus. Denne opdagelse blev gjort af forskere fra Oncology Center. Kimmel Johns Hopkins og Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, samt Johns Hopkins Drug Development Research Group.

Immunterapier, som hjælper immunsystemet med at genkende og bekæmpe tumorer, har revolutioneret behandlingen af mange typer kræft. Disse terapier, som øger produktionen og aktiveringen af T-celler, der dræber tumorceller, har imidlertid ikke været effektive mod aggressive former for prostata- og blærekræft.

Onkologiområdet har længe kæmpet for at forstå, hvorfor immunterapier ikke virker effektivt for disse kræftformer, og hvordan man kan forbedre deres ydeevne. Undersøgelsens seniorforfatter, Jelani Zarif, Ph.D., professor i onkologi ved Johns Hopkins, og hans kolleger havde mistanke om, at immunceller kaldet makrofager var skylden. Under nogle forhold hjælper makrofager tumorer med at vokse og undertrykke T-celleaktivitet, hvilket svækker immunresponset på cancer.

"Fokus for vores arbejde er at omprogrammere immunundertrykkende tumorassocierede makrofager til immunceller, der stimulerer antitumorresponser for at forbedre terapeutiske responser på immunterapier og andre standardkræftbehandlinger," siger Zarif.

Immunundertrykkende makrofager afhænger af aminosyren glutamin. Zarif og kolleger har tidligere vist, at makrofagprækursorer kaldet monocytter udvikler sig til immunaktiverende makrofager, når de dyrkes in vitro uden glutamin. I modsætning hertil, når monocytter dyrkes med glutamin, bliver de immunundertrykkende makrofager.

Zarif og hans team antog, at lægemidler, der blokerer immuncellers adgang til glutamin, ville flytte balancen mellem makrofager mod den immunfremmende type og hjælpe med at skrumpe tumorer. Forskning har vist, at et lægemiddel kaldet 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON), som fratager tumorer af glutamin, formindsker tumorer, der er afhængige af glutamin for vækst. Udviklingen af dette lægemiddel som kræftbehandling blev imidlertid opgivet for årtier siden på grund af dets gastrointestinale toksicitet og skadelige bivirkninger.

I stedet brugte Zarif et eksperimentelt glutamin-blokerende lægemiddel udviklet af studiets medforfattere Barbara Slusher, Ph.D., direktør for Johns Hopkins Drug Development Research Group, og Jonathan Powell, M.D., Ph.D., tidligere associeret medarbejder direktør for Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Lægemidlet, JHU083, er en type molekyle kaldet prodrag, som celler inde i kroppen omdanner til det aktive lægemiddel.

Konkret kan JHU083 kun konvertere til sin aktive glutamin-blokerende form i tumoren, hvilket forhindrer skadelige bivirkninger andre steder i kroppen. Undersøgelser viser, at stoffet formindsker tumorer, reducerer spredningen af kræft og øger overlevelse hos dyr med hud-, tyktarms-, blod- og hjernekræft, samt nogle svære at behandle former for brystkræft.

"Barbara Slusher og hendes team ændrede lægemidlets kemi, så det cirkulerer inaktivt i hele kroppen og kun aktiveres, når det trænger ind i kræftcellerne," forklarer Zarif. "Fordi den aktive form kun frigives i kræftceller, kan der gives lavere doser, hvilket yderligere reducerer risikoen for bivirkninger."

Zarif og kolleger viste, at JHU083 blokerede brugen af glutamin i prostata- og blæretumorer hos mus, hvilket reducerede tumorvækst og forårsagede tumorcelledød. Det omprogrammerede også immunundertrykkende makrofager til immunstimulerende makrofager. Makrofagerne begyndte selv at ødelægge tumorceller. De hjalp også med at tiltrække T-celler og naturlige dræberceller til tumorer.

Tilføjelse af en immunterapi kaldet en checkpoint-hæmmer, som øger T-celleaktivering i tumorer, øgede ikke effekten af JHU083. Zarif forklarede, at dette var sandsynligt, fordi der allerede var meget antitumor-immunaktivitet i de JHU083-behandlede tumorer.

"JHU083 kan være en lovende anti-cancerterapi til tumorer med immunsuppressive makrofager og for få T-celler," siger han. "Det kan også være en lovende behandling for tumorer, der ikke reagerer på checkpoint-hæmmere."

Zarif planlægger at samarbejde med kolleger hos Johns Hopkins for at lancere et klinisk forsøg med JHU083 hos patienter med svær at behandle prostata- eller blærekræft for at teste, om det skrumper tumorer og forhindrer metastaser. De ønsker også at fortsætte med at undersøge, om kombination af JHU083 med andre behandlinger forbedrer dets effektivitet mod tumorer.

Undersøgelsen blev offentliggjort i Cancer Immunology Research.