Lægemidlet omprogrammerer makrofager og hæmmer væksten af prostata- og blæretumorer

En ny terapi, der omprogrammerer immunceller for at øge antitumoraktivitet, har hjulpet med at krympe sværtbehandlelige prostata- og blæretumorer hos mus, ifølge en opdagelse foretaget af forskere ved Johns Hopkins Kimmel Cancer Center og Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, samt Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Immunterapier, som hjælper immunsystemet med at genkende og bekæmpe tumorer, har revolutioneret behandlingen af mange typer kræft. Disse terapier, som øger produktionen og aktiveringen af tumordræbende T-celler, har dog ikke været effektive mod aggressive former for prostata- og blærekræft.

Onkologi har længe kæmpet med at forstå, hvorfor immunterapier ikke virker effektivt mod disse kræftformer, og hvordan man kan forbedre deres effektivitet. Studiets ledende forfatter, Jelani Zarif, PhD, professor i onkologi ved Johns Hopkins, og hans kolleger havde mistanke om, at immunceller kaldet makrofager var skyld i sygdommen. Under visse omstændigheder hjælper makrofager tumorer med at vokse og undertrykker T-cellers aktivitet, hvilket svækker immunresponset på kræft.

"Fokus for vores arbejde er at omprogrammere immunsuppresserende tumorassocierede makrofager til immunceller, der stimulerer et antitumorrespons for at forbedre terapeutiske responser på immunterapier og andre standardkræftbehandlinger," siger Zarif.

Immunsvækkende makrofager er afhængige af aminosyren glutamin. Zarif og hans kolleger har tidligere vist, at makrofagforløbere kaldet monocytter udvikler sig til immunaktiverende makrofager, når de dyrkes i laboratoriet uden glutamin. Når monocytter derimod dyrkes med glutamin, bliver de immunsvækkende makrofager.

Zarif og hans team fremsatte en hypotese om, at lægemidler, der blokerede immuncellers adgang til glutamin, ville ændre balancen af makrofager mod den immunstimulerende type og hjælpe med at krympe tumorer. Forskning har vist, at et lægemiddel kaldet 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON), som berøver tumorer glutamin, krymper tumorer, der er afhængige af glutamin for at vokse. Udviklingen af lægemidlet som kræftbehandling blev dog stoppet for årtier siden på grund af dets gastrointestinale toksicitet og skadelige bivirkninger.

I stedet brugte Zarif et eksperimentelt glutaminblokerende lægemiddel udviklet af studiets medforfattere Barbara Slusher, PhD, direktør for Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, og Jonathan Powell, MD, tidligere vicedirektør for Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Lægemidlet, JHU083, er en type molekyle kaldet et prodrug, som celler i kroppen omdanner til et aktivt lægemiddel.

Specifikt kan JHU083 kun omdannes til sin aktive, glutaminblokerende form inde i en tumor, hvilket forhindrer skadelige bivirkninger andre steder i kroppen. Studier viser, at lægemidlet krymper tumorer, reducerer spredning af kræft og øger overlevelsen hos dyr med hud-, tyktarms-, blod- og hjernekræft samt nogle sværtbehandlelige former for brystkræft.

"Barbara Slusher og hendes team har ændret lægemidlets kemi, så det cirkulerer inaktivt i kroppen og kun aktiveres, når det rammer kræftceller," forklarer Zarif. "Fordi den aktive form kun frigives i kræftceller, kan der gives lavere doser, hvilket yderligere reducerer risikoen for bivirkninger."

Zarif og hans kolleger viste, at JHU083 blokerede brugen af glutamin i prostata- og blæretumorer hos mus, hvilket reducerede tumorvækst og forårsagede tumorcelledød. Det omprogrammerede også immunsuppresserende makrofager til immunstimulerende makrofager. Makrofagerne begyndte selv at ødelægge tumorceller. De hjalp også med at rekruttere T-celler og naturlige dræberceller til tumorerne.

Tilføjelse af en immunterapi kaldet en checkpoint-hæmmer, som øger T-celleaktivering i tumorer, øgede ikke JHU083's virkninger. Zarif forklarede, at dette sandsynligvis skyldes, at tumorerne behandlet med JHU083 allerede havde en masse antitumorimmunaktivitet.

"JHU083 kan være en lovende kræftbehandling mod tumorer med immunsvækkende makrofager og for få T-celler," siger han. "Det kan også være et lovende middel mod tumorer, der ikke reagerer på checkpoint-hæmmere."

Zarif planlægger at samarbejde med kolleger på Johns Hopkins for at starte et klinisk forsøg med JHU083 hos patienter med sværtbehandlelige former for prostata- eller blærekræft for at teste, om det krymper tumorer og forhindrer metastaser. De ønsker også at fortsætte med at undersøge, om kombinationen af JHU083 med andre behandlinger forbedrer dets effektivitet mod tumorer.

Undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Cancer Immunology Research.