Forståelse af oxidativ stress' rolle i patogenesen af Alzheimers sygdom

Antallet af mennesker, der lider af Alzheimers sygdom (AD), kan nå op på 100 millioner i 2050, men der findes stadig ingen effektiv behandling af sygdommen. Ledende forskere fra hele verden har vurderet, hvordan oxidativ stress (OS) kan forårsage AD, og gennemgået potentielle terapeutiske mål og neurobeskyttende lægemidler til bekæmpelse af sygdommen i en samling artikler i et særnummer af Journal of Alzheimer's Disease, udgivet af IOS Press.

Karakteristika for Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er den mest almindelige form for demens og påvirker områder i hjernen, der er ansvarlige for tænkning, hukommelse og sprog. Det er den hyppigste årsag til invaliditet hos personer over 65 år og er blandt de 10 hyppigste dødsårsager i USA. Alzheimers sygdom er karakteriseret ved unormal aflejring af amyloid beta-peptid og intracellulær ophobning af neurofibrillære sammenfiltringer af hyperfosforyleret tau-protein. Selvom diagnosen af Alzheimers sygdom er forbedret betydeligt, er den nøjagtige årsag til sygdommen stadig ukendt. Nøgleudfordringer omfatter undersøgelse af faktorer ud over de to dominerende hypoteser om amyloid beta-aflejring og tau-fosforylering.

Oxidativ stresshypotese

Der er spekulationer om, at andre faktorer kan være involveret i sygdommen, og en af disse er OS, en proces forbundet med en ubalance mellem antioxidanter og oxidanter. OS-hypotesen antyder, at hjernen forbliver multifunktionel, så længe de "frie radikaler", der produceres af forskellige biokemiske reaktioner i hjernen, neutraliseres af antioxidanter.

Redaktør for særnummeret, Pravat K. Mandal, ph.d., videnskabsmand og tidligere direktør for National Brain Research Centre i Gurgaon, Indien, og professor emeritus ved Florey Institute of Neuroscience and Mental Health i Melbourne, Australien, forklarer: "Hypotesen om OS blev fremsat for mere end et kvart århundrede siden. For nylig har forskere vist fornyet interesse for at udforske de potentielle fordele ved neutralisering af OS, hvilket har ført til design af adskillige undersøgelser for at teste dens virkninger. Så længe der er en balance mellem pro-oxidante molekyler og antioxidanter, forbliver hjernen multifunktionel og sund. Selvom der findes flere sådanne antioxidanter, har glutathion (GSH) fået betydelig opmærksomhed."

Analyse af kliniske studier viser, at en signifikant reduktion i hippocampale GSH-niveauer forårsager tidlig debut af AD før amyloid beta-aflejring og tau-proteinfosforylering, hvilket understøttes af studier i transgene dyremodeller.

Hovedresultater og forskningsperspektiver

Særnummeret indeholder 12 anmeldelser og forskningsartikler om OS- og AD-forskning fra adskillige internationalt anerkendte laboratorier. Hovedresultaterne inkluderer:

• En reduktion i risikoen for at udvikle astma er forbundet med indtagelse af antioxidanttilskud gennem kosten.
• Tilskud med GSH, som består af aminosyrerne glycin, cystein og glutaminsyre, kan være neurobeskyttende og reducere amyloid beta-aflejring eller tau-proteinfosforylering.
• Signifikant forbedring af arbejdshukommelsen i dyremodeller af induceret demens med Marrubium vulgare-ekstrakt tyder på dens virkninger på hukommelsesfastholdelse.
• Det er vigtigt at opretholde diversitet i lægemiddeludvikling til AD-forskning for at forbedre informationsstrømmen fra randomiserede kliniske forsøg.

Kombinationsbehandling

Et studie undersøger den neurobeskyttende effekt af kombinationsbehandling med epigallocatechin 3-gallat (EGCG) og melatonin (MT) ved familiær Alzheimers sygdom. I en tredimensionel in vitro-model af en sjælden familiær form for Alzheimers sygdom med en mutation i presenilin-1-genet var kombinationen af EGCG og MT mere effektiv til at reducere patologiske markører sammenlignet med individuelle behandlinger.

Konklusion

Dr. Mandal understreger, at OS-hypotesen i Alzheimers-forskning fortjener anerkendelse, hvilket kan vejlede lægemiddeludvikling til effektivt at reducere OS og bevare kognitiv funktion. Opdagelsen af OS som en forløber for amyloid beta- og tau-aflejring placerer det i centrum for effektive terapeutiske interventioner, hvilket udforskes i dette emne.