Forskere har opdaget en ny immunsuppressiv mekanisme i hjernekræft

Lektor Filippo Veglia, Ph.D., og hans team ved Wistar Institute har opdaget en nøglemekanisme, hvorved glioblastom - en alvorlig og ofte dødelig hjernekræft —undertrykker immunsystemet, så tumoren kan vokse uden at støde på modstand fra kroppens forsvarsmekanismer.

Deres opdagelse blev publiceret i artiklen "Glucosedrevet histonlaktylering fremmer den immunsuppressive aktivitet af monocyt-afledte makrofager i glioblastom" i Immunity.

"Vores forskning viser, at mekanismerne for selvopbevaring af kræft, hvis de er tilstrækkeligt forståede, kan bruges mod sygdommen meget effektivt," sagde Dr. Veglia.

"Jeg ser frem til fremtidig forskning i mekanismerne for metabolisk immunsuppression i glioblastom og håber, at vi fortsætter med at lære mere om, hvordan vi bedre kan forstå og bekæmpe denne cancer."

Indtil nu er lidt blevet undersøgt om, hvordan monocyt-afledte makrofager og mikroglia skaber et immunsuppressivt tumormikromiljø i glioblastom.

Weglias laboratorium undersøgte de cellulære mekanismer for immunsuppression i glioblastom og fandt ud af, at efterhånden som glioblastom skrider frem, begynder monocyt-afledte makrofager at overstige mikroglia, hvilket indikerer, at overvægten af monocyt-afledte makrofager i tumormikromiljøet er gavnlig for kræften i form af kræft. Undgå immunresponset.

Faktisk blokerede monocyt-afledte makrofager, men ikke mikroglia, aktiviteten af T-celler (immunceller, der ødelægger tumorceller) i prækliniske modeller og hos patienter. Holdet bekræftede dette ved at evaluere prækliniske glioblastommodeller med kunstigt reducerede antal monocyt-afledte makrofager.

Som forventet viste modeller med færre maligne makrofager i tumormikromiljøet forbedrede resultater sammenlignet med standard glioblastommodeller.

Glioblastom tegner sig for lidt over halvdelen af alle maligne tumorer, der opstår i hjernen, og prognosen for patienter diagnosticeret med denne sygdom er ekstremt dårlig: kun 25% af patienterne overlever det første år efter diagnosen. Glioblastom er farlig ikke kun på grund af dets placering i hjernen, men også på grund af det immunsuppressive tumormikromiljø, som gør glioblastom resistent over for lovende immunterapier.

Ved at programmere visse immunceller, såsom makrofager (monocyt-afledte makrofager og mikroglia), til at arbejde for tumoren i stedet for mod den, skaber glioblastom et tumormikromiljø for sig selv, der gør det muligt for kræften at vokse aggressivt, samtidig med at den undgår anti-cancer immunresponser.

Find ud af mekanismen

Efter at have bekræftet rollen af monocyt-afledte makrofager, søgte Weglias laboratorium derefter at forstå præcis, hvordan disse kræftassocierede immunceller virker mod immunsystemet.

De sekventerede makrofager for at bestemme, om cellerne havde unormale genekspressionsmønstre, der kunne indikere gener, der spiller en rolle i immunsuppression, og undersøgte også makrofagernes metaboliske mønstre for at forstå, om unormal genekspression var relateret til metabolisme.

Gen- og metabolismeanalyse førte dem til glukosemetabolisme. En række tests viste, at monocyt-afledte makrofager med øget glukosemetabolisme og ekspression af GLUT1, den vigtigste glukosetransportør, blokerede T-cellefunktionen ved at frigive interleukin-10 (IL-10).

Holdet påviste, at glioblastom forstyrrer glukosemetabolismen i disse makrofager, hvilket får dem til at blive immunsuppressive.

Histonlaktylering og dens rolle

Forskere har opdaget, at nøglen til den immunsuppressive aktivitet af monocyt-afledte makrofager forbundet med glukosemetabolisme ligger i en proces kaldet "histon-lactylering." Histoner er strukturelle proteiner i genomet, der spiller en nøglerolle i ekspressionen af gener såsom IL-10 i visse sammenhænge.

Ved hurtig metabolisering af glukose producerer monocyt-afledte makrofager lactat, et biprodukt af glukosemetabolisme. Histoner kan blive "lactylerede" (det vil sige, at laktat er integreret i histonerne), således at histonorganisationen fremmer ekspressionen af IL-10, som produceres af monocyt-afledte makrofager for at understøtte cancercellevækst.

Problemløsning

Men hvordan kan du stoppe den immunsuppressive aktivitet af monocyt-afledte makrofager forbundet med glukosemetabolisme? Dr. Veglia og hans team identificerede en mulig løsning: PERK, et enzym, de identificerede som en regulator af glukosemetabolisme og GLUT1-ekspression i makrofager.

I prækliniske modeller af glioblastom forstyrrede målrettet PERK histonlaktylering og immunsuppressiv aktivitet af makrofager, og i kombination med immunterapi blokerede glioblastomprogression og inducerede langsigtet immunitet, der beskyttede hjernen mod tumorgenvækst, hvilket tyder på, at målretning mod PERK-histonen laktyleringsaksen kan være en levedygtig strategi til at bekæmpe denne dødelige hjernekræft.