Kemoterapi mod glioblastom forbedres ved at udnytte cirkadiske cellerytmer

Glioblastom er en aggressiv form for hjernekræft, som der ikke findes nogen kur mod. En nylig undersøgelse af glioblastompatienters journaler viste, at kemoterapi om morgenen var forbundet med en øget median overlevelse på tre til seks måneder.

Nu rapporterer et studie fra Washington University i St. Louis, at glioblastomceller har indbyggede døgnrytmer, der skaber mere gunstige tidspunkter for behandling.

Biologer og klinikere har dokumenteret døgnrytmer i ekspressionen af "urgener" fra forskellige dyrkede cellelinjer og isolater af humant og museglioblastom. Disse rytmer falder sammen med den døgnrytmemæssige aktivitet af et DNA-reparationsenzym kendt som MGMT.

Forskerne udførte derefter tests og fandt ud af, at tumorceller var mere tilbøjelige til at dø, når kemoterapi blev givet på et tidspunkt af dagen - om morgenen - hvor tumorcellerne havde den mindste MGMT-aktivitet.

Ved at gentage deres forsøg på mus med glioblastom fandt forskerne, at morgenadministration af kemoterapi reducerede tumorstørrelsen og øgede kropsvægten sammenlignet med aftenadministration af lægemidlet.

"Der kan være en mulighed for bedre at behandle denne sygdom med et lægemiddel på tidspunkter af dagen, hvor cellerne er mere modtagelige," sagde Maria F. Gonzalez-Aponte, en kandidatstuderende i biologi ved University of Washingtons College of Arts and Sciences, som er førsteforfatter til det nye studie.

"Vi fandt ud af, at subjektiv morgenbehandling med kemoterapi med temozolomid (TMZ) kan reducere tumorvækst betydeligt og forbedre behandlingsresultaterne i glioblastommodeller hos mennesker og mus."

"Fordi TMZ tages oralt derhjemme, er det relativt ligetil at oversætte disse resultater til patienter," sagde Eric D. Herzog, ph.d., Victor Hamburger Distinguished Service Professor og professor i biologi ved College of Arts and Sciences, korresponderende forfatter til det nye studie.

"Vi får brug for yderligere kliniske forsøg for at bekræfte vores laboratorieresultater, men de nuværende data tyder på, at standardbehandlingen for glioblastom kan forbedres ved blot at bede patienterne om at tage et godkendt lægemiddel om morgenen," sagde Herzog.

Selvom praksis med behandling på tidspunktet for dagen er blevet kun lidt undersøgt for TMZ og glioblastom, bemærkede forfatterne af studiet, at det har vist sig at forbedre resultaterne i flere kræfttyper, herunder akut lymfoblastisk leukæmi, kolorektal, ovarie og andre gynækologiske kræftformer.

Joshua B. Rubin, MD, ph.d., professor i pædiatri og neurovidenskab på lægestudiet, en mangeårig samarbejdspartner i Herzogs laboratorium og medforfatter til artiklen. Gary J. Patti, ph.d., professor i kemi på College of Arts and Sciences og of Medicine på lægestudiet, og postdoc Kevin Cho, ph.d., i kemi, er også medforfattere.

Resultaterne af denne undersøgelse har implikationer for både behandling og diagnose af glioblastom.

Generelt har glioblastompatienter diagnosticeret med såkaldte MGMT-methylerede tumorer en tendens til at reagere bedre på TMZ-holdig kemoterapi.

Men denne undersøgelse viste, at MGMT-methyleringsniveauer stiger og falder afhængigt af tumorens døgnrytme. Som følge heraf er læger nødt til at overveje tidspunktet på dagen, hvor tumorbiopsier tages, for korrekt at sammenligne resultater og forbedre diagnostikken, bemærkede forfatterne af undersøgelsen.

"Trods omfattende forskning i løbet af de sidste 20 år er den gennemsnitlige overlevelse for glioblastompatienter efter behandling fortsat omkring 15 måneder, hvilket er en dyster statistik," sagde Herzog. "Indførelsen af kroterapi eller rettidig administration af lægemidler kan bidrage til at forbedre situationen."

Undersøgelsen er offentliggjort i Journal of Neuro-Oncology.