Den første menneskelige mini-hjerne med en funktionel blod-hjerne-barriere er blevet skabt

Ny forskning udført af et hold ledet af eksperter fra Cincinnati Children's har skabt verdens første mini-menneskelige hjerne med en fuldt funktionel blod-hjerne-barriere (BBB).

Dette betydelige gennembrud, offentliggjort i tidsskriftet Cell Stem Cell, lover at fremskynde forståelsen og forbedre behandlinger af en lang række hjernesygdomme, herunder slagtilfælde, cerebrovaskulær sygdom, hjernekræft, Alzheimers sygdom, Huntingtons sygdom, Parkinsons sygdom og andre neurodegenerative tilstande.

"Manglen på en autentisk human BBB-model har været en stor hindring i studiet af neurologiske sygdomme," sagde hovedforfatter af undersøgelsen Dr. Ziyuan Guo.

"Vores gennembrud involverer generering af humane BBB-organoider fra menneskelige pluripotente stamceller, der efterligner menneskelig neurovaskulær udvikling for at skabe en nøjagtig repræsentation af barrieren i voksende, fungerende hjernevæv. Dette er et vigtigt fremskridt, fordi de dyremodeller, vi i øjeblikket bruger afspejler ikke nøjagtigt hjernens udvikling og funktionaliteten af BBB."

Hvad er blod-hjerne-barrieren?

I modsætning til resten af vores krop har blodkarrene i hjernen et ekstra lag af tætpakkede celler, der skarpt begrænser størrelsen af molekyler, der kan passere fra blodbanen ind i centralnervesystemet (CNS).

En korrekt fungerende barriere understøtter hjernens sundhed ved at forhindre skadelige stoffer i at trænge ind, samtidig med at vitale næringsstoffer kan nå hjernen. Men denne samme barriere forhindrer også mange potentielt gavnlige lægemidler i at nå hjernen. Derudover er flere neurologiske lidelser forårsaget eller forværret, når BBB ikke dannes ordentligt eller begynder at nedbrydes.

Væsentlige forskelle mellem menneskets og dyrenes hjerner har betydet, at mange lovende nye lægemidler udviklet ved hjælp af dyremodeller senere ikke fungerer som forventet i forsøg på mennesker.

"Nu har vi gennem stamcellebioteknologi udviklet en innovativ platform baseret på menneskelige stamceller, der giver os mulighed for at studere de komplekse mekanismer, der styrer BBB-funktion og dysfunktion. Dette giver hidtil usete muligheder for opdagelse af nye lægemidler og terapeutiske interventioner, " siger Guo.

Overvinde et langvarigt problem

Forskerhold rundt om i verden ræser om at udvikle hjerneorganoider - bittesmå, voksende 3D-strukturer, der efterligner de tidlige stadier af hjernedannelse. I modsætning til celler dyrket i en flad laboratorieskål, er cellerne i organoider forbundet med hinanden. De organiserer sig selv i sfæriske former og "kommunikerer" med hinanden, ligesom menneskelige celler gør under embryonal udvikling.

Cincinnati Children's har været førende inden for udviklingen af andre typer organoider, herunder verdens første funktionelle intestinale, mave- og esophageal organoider. Men indtil nu har intet forskningscenter været i stand til at skabe en hjerneorganoid, der indeholder et særligt barrierelag, der findes i blodkarrene i den menneskelige hjerne.

Vi kalder dem nye modeller "BBB assembloids"

Forskerholdet kaldte deres nye model "BBB assembloids." Deres navn afspejler den præstation, der gjorde dette gennembrud muligt. Disse assembleloider kombinerer to forskellige typer organoider: hjerneorganoider, som replikerer menneskeligt hjernevæv, og blodkarorganoider, som efterligner vaskulære strukturer.

Kombinationsprocessen begyndte med hjerneorganoider med en diameter på 3-4 millimeter og blodkarorganoider med en diameter på omkring 1 millimeter. I løbet af cirka en måned smeltede disse separate strukturer sammen til en enkelt kugle på lidt over 4 millimeter i diameter (ca. 1/8 tomme eller omtrent på størrelse med et sesamfrø).

Billedbeskrivelse: Processen med at fusionere to typer organoider for at skabe en menneskelig hjerneorganoid, der inkluderer blod-hjerne-barrieren. Kredit: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Disse integrerede organoider rekapitulerer mange af de komplekse neurovaskulære interaktioner, der observeres i den menneskelige hjerne, men de er ikke komplette modeller af hjernen. For eksempel indeholder vævet ikke immunceller og har ingen forbindelser til resten af kroppens nervesystem.

Cincinnati Childrens forskerhold har gjort andre fremskridt inden for sammensmeltning og lagdeling af organoider fra forskellige celletyper for at skabe mere komplekse "næste generations organoider." Disse fremskridt har hjulpet med at informere nyt arbejde med at skabe hjerneorganoider.

Det er vigtigt at bemærke, at BBB-assembloider kan dyrkes ved hjælp af neurotypiske humane stamceller eller stamceller fra mennesker med visse hjernesygdomme, hvilket afspejler genvarianter og andre tilstande, der kan føre til dysfunktion af blod-hjerne-barrieren. p>

Indledende bevis på konceptet

For at demonstrere den potentielle nytte af de nye assembloider, brugte forskerholdet en patientafledt stamcellelinje til at skabe assembloids, der nøjagtigt rekapitulerede nøgletræk ved en sjælden hjernesygdom kaldet cerebral cavernous misdannelse.

Denne genetiske lidelse, karakteriseret ved forstyrrelse af blod-hjerne-barrierens integritet, resulterer i dannelsen af klynger af unormale blodkar i hjernen, som ofte ligner hindbær i udseende. Lidelsen øger risikoen for slagtilfælde markant.

"Vores model reproducerede nøjagtigt sygdomsfænotypen og gav ny indsigt i cerebrovaskulære sygdommes molekylære og cellulære patologi," siger Guo.

Potentielle applikationer

Medforfatterne ser mange potentielle anvendelser for BBB-assembleloiderne:

• Personaliseret lægemiddelscreening: Patient-afledte BBB-assembloider kan tjene som avatarer til at skræddersy terapier til patienter baseret på deres unikke genetiske og molekylære profiler.
• Sygdomsmodellering: En række neurovaskulære lidelser, herunder sjældne og genetisk komplekse tilstande, mangler gode modelsystemer til forskning. Succes med at skabe BBB-samlinger kunne fremskynde udviklingen af menneskelige hjernevævsmodeller til flere forhold.
• Medikamentopdagelse med høj kapacitet: Opskalering af assemblyloid-produktion kan muliggøre mere nøjagtig og hurtig analyse af, om potentielle hjernemedicin effektivt kan krydse BBB.
• Miljøtoksintestning: Ofte baseret på dyremodelsystemer kan BBB-assembleloider hjælpe med at evaluere de toksiske virkninger af miljøforurenende stoffer, lægemidler og andre kemiske forbindelser.
• Udvikling af immunterapier: Ved at udforske BBB'ens rolle i neuroinflammatoriske og neurodegenerative sygdomme kan nye assembleloider understøtte leveringen af immunterapier til hjernen.
• Bioengineering og biomaterialeforskning: Biomedicinske ingeniører og materialeforskere kan drage fordel af laboratoriemodellen af BBB til at teste nye biomaterialer, lægemiddelleveringsmidler og vævsteknologiske strategier.

"Samlet set repræsenterer BBB-assembleloider en revolutionerende teknologi med brede implikationer for neurovidenskab, lægemiddelopdagelse og personlig medicin," siger Guo.