Betydningen af immunsystemets rytme for tumorvækst

Ved at studere modifikationer af immunsystemet af tumorer i løbet af dagen, demonstrerer forskere fra Universitetet i Genève og Ludwig Maximilian Universitetet i München deres indflydelse på diagnosticering og behandling af patienter.

De mest lovende antitumorbehandlinger i øjeblikket er immunterapi, som har til formål at styrke virkningen af patientens immunsystem i kampen mod kræft. Men selv om disse metoder er yderst effektive i nogle tilfælde, er deres succes nogle gange skuffende. Hvordan kan denne variation forklares?

I tidligere undersøgelser har et hold fra Universitetet i Genève (UNIGE) og Ludwig Maximilian Universitetet i München (LMU) opdaget vigtigheden af immunsystemets rytmiske for tumorvækst. De samme videnskabsmænd har nu vist, at immunprofilen af tumorer varierer betydeligt afhængigt af tidspunktet på dagen, hvor biopsierne udføres.

Disse midlertidige ændringer kan føre til fejldiagnosticering og utilstrækkelig behandling. Derudover kan nogle tidligere oversete terapeutiske mål vise sig at være nøglen til at bekæmpe sygdommen. Disse resultater, publiceret i tidsskriftet Cell, kan have betydelige konsekvenser for klinisk pleje og lægemiddelforskning.

I 2022 observerede et forskerhold ledet af Christoph Scheuermann, professor ved Institut for Patologi og Immunologi og Center for Inflammationsforskning ved UNIGE Fakultet for Medicin og Universitetet i München, et uventet fænomen: væksten og sværhedsgraden af tumorer er forbundet med immuncellers døgnrytme. "Men for at bruge disse resultater i en klinisk kontekst, var vi nødt til at forstå deres detaljer i en model, der var tæt på virkeligheden," siger Scheierman.

For at gøre dette injicerede videnskabsmænd en gruppe mus med melanomceller og indsamlede derefter de resulterende tumorer på forskellige tidspunkter af dagen efter to uger. Afhængigt af tidspunktet på dagen og derfor immunaktiveringen af dyret, varierede antallet af immunceller såvel som deres type og karakteristika betydeligt. Dette kan have vigtige konsekvenser i kliniske omgivelser.

Kilde: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"På hospitalet gennemgår patienter en biopsi for at identificere tumoren og dens immunkarakteristika," forklarer Scheierman. "Behandling, og i særdeleshed immunterapi, bestemmes så ud fra denne undersøgelse. Nu, afhængigt af tidspunktet for biopsien, kan antallet af infiltrerede immunceller være meget højt - og tumoren klassificeres som 'varm' - eller meget lavt. ('kold'), selvom de er den samme tumor, kan udførelse af en biopsi på det forkerte tidspunkt føre til en fejldiagnose.

Et kig på timingen af immunterapier

For at komme så tæt på den kliniske virkelighed som muligt anvendte forskerne to godkendte og udbredte behandlinger til deres grupper af mus: CAR-T-celler (designet specifikt til at genkende og målrette proteiner, der er specifikke for tumorceller) og immun-checkpoint-hæmmere. Som undertrykker immunsystemets naturlige bremser for at øge dets aktivering mod tumorer.

"Når de blev anvendt på det forkerte tidspunkt, havde disse behandlinger ingen effekt. På det rigtige tidspunkt kunne tumorbyrden reduceres betydeligt," forklarer Scheierman. "Antallet af immunceller til stede eller fraværende i tumoren er en faktor, men deres egenskaber og adfærd er også vigtige."

Faktisk, afhængigt af moduleringen af de molekylære elementer, der bruges til at skabe disse behandlinger, bliver timingen af deres anvendelse nøglen. På det rigtige tidspunkt genkendes de celler, der skal ødelægges, straks. På det forkerte tidspunkt har målmolekylerne lavere ekspression, og lægemidlet har ingen effekt.

Tilpasning af behandlingsskemaer og metoder

Disse undersøgelser, udført på mus, understøttes af analyse af patientoverlevelsesrater efter immunterapier. Morgenbehandling - på toppen af immunaktivering hos mennesker - er systematisk forbundet med bedre overlevelsesrater. Der er planlagt undersøgelser for at evaluere virkningen af ændringer i screening og behandlingstidspunkt på patienter. Andre projekter vil udforske potentielle narkotikamål, som hidtil er blevet undervurderet.

Dertil kommer, at disse opdagelser om immunrytmer har endnu bredere implikationer: fra synsvinkel til personlig medicin på den ene side at tilpasse terapeutiske tilgange til patienters tidsmæssige profiler (hos 10-20 % af mennesker de biologiske rytme falder ikke sammen med den generelle befolkning), og i forbindelse med andre patologier, især autoimmune sygdomme.