Betydningen af immunsystemets rytme for tumorvækst

Ved at studere ændringer i tumorers immunsystem i løbet af dagen, demonstrerer forskere fra Genève Universitet og Ludwig Maximilian Universitetet i München deres indflydelse på diagnose og behandling af patienter.

De mest lovende antitumorbehandlinger, der findes i øjeblikket, er immunterapier, som sigter mod at styrke patienters immunsystem i kampen mod kræft. Men på trods af disse metoders høje effektivitet i nogle tilfælde er deres succes undertiden skuffende. Hvordan kan denne variation forklares?

I tidligere studier har et team fra Genève Universitet (UNIGE) og Ludwig Maximilian Universitetet i München (LMU) fundet, at immunsystemets rytme er vigtig for tumorvækst. De samme forskere har nu vist, at tumorers immunprofil varierer betydeligt afhængigt af tidspunktet på dagen, hvor biopsier tages.

Disse midlertidige ændringer kan føre til fejldiagnoser og uhensigtsmæssig behandling. Derudover kan nogle tidligere ignorerede terapeutiske mål vise sig at være nøglen til at bekæmpe sygdommen. Resultaterne, der er offentliggjort i tidsskriftet Cell, kan have betydelige konsekvenser for klinisk behandling og lægemiddeludvikling.

I 2022 observerede et forskerhold ledet af Christoph Scheiermann, professor ved Institut for Patologi og Immunologi og Center for Inflammationsforskning ved UNIGE's Medicinske Fakultet og München Universitet, et uventet fænomen: tumorers vækst og sværhedsgrad var knyttet til immuncellernes døgnrytme. "Men for at bruge disse resultater i en klinisk kontekst var vi nødt til at forstå deres detaljer i en model tæt på virkeligheden," siger Scheiermann.

For at gøre dette injicerede forskerne en gruppe mus med melanomceller og indsamlede derefter de resulterende tumorer på forskellige tidspunkter af dagen to uger senere. Afhængigt af tidspunktet på dagen og dermed dyrets immunaktivering varierede antallet af immunceller, såvel som deres type og karakteristika, betydeligt. Dette kan have vigtige implikationer i kliniske sammenhænge.

Kilde: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"På hospitalet gennemgår patienterne en biopsi for at identificere tumoren og dens immunforsvar," forklarer Scheierman. "Behandling, og især immunterapi, bestemmes derefter ud fra denne vurdering. Afhængigt af tidspunktet for biopsien kan antallet af infiltrerede immunceller nu være meget højt – og tumoren klassificeres som 'varm' – eller meget lavt ('kold'), selvom det er den samme tumor. At foretage en biopsi på det forkerte tidspunkt kan føre til en forkert diagnose."

Et kig på timingen af immunterapier

For at komme så tæt på den kliniske virkelighed som muligt, anvendte forskerne to godkendte og udbredte behandlinger på deres musegrupper: CAR-T-celler (specifikt konstrueret til at genkende og målrette tumorspecifikke proteiner) og immuncheckpoint-hæmmere, som undertrykker immunsystemets naturlige bremser for at øge dets aktivering mod tumorer.

"Når disse behandlinger blev givet på det forkerte tidspunkt, havde de ingen effekt. Når de blev givet på det rigtige tidspunkt, kunne tumorbyrden reduceres betydeligt," forklarer Scheierman. "Antallet af immunceller, der er til stede eller fraværende i tumoren, er en faktor, men det samme gælder deres karakteristika og adfærd."

Afhængigt af moduleringen af de molekylære elementer, der bruges til at skabe disse behandlinger, bliver timingen af deres anvendelse afgørende. På det rigtige tidspunkt genkendes de celler, der skal ødelægges, straks. På det forkerte tidspunkt udtrykkes målmolekylerne på et lavere niveau, og lægemidlet har ingen effekt.

Tilpasning af skemaer og behandlingsmetoder

Disse studier på mus understøttes af analyser af patienters overlevelsesrater efter immunterapier. Morgenbehandling – på toppen af immunaktiveringen hos mennesker – er systematisk forbundet med bedre overlevelsesrater. Studier er planlagt til at vurdere virkningen af at ændre tidspunktet for screening og behandling på patienter. Andre projekter vil undersøge potentielle lægemiddelmål, der hidtil har været undervurderet.

Desuden har disse opdagelser om immunrytmer endnu bredere implikationer: med hensyn til personlig medicin, på den ene side at tilpasse terapeutiske tilgange til patienternes tidsmæssige profiler (10-20% af befolkningen har en biologisk rytme, der ikke falder sammen med den generelle befolkning), og i sammenhæng med andre patologier, især autoimmune sygdomme.