Oxytocin, oxytocinreceptorer og effektiviteten af induktion af fødsel og fødselsstimulering

Den vigtigste biologiske virkning af oxytocin hos pattedyr er in vivo, og in vitro er at stimulere sammentrækningen af musklerne i livmoderen og myoepithelialcellerne omkring brystets alveoler. Allerede inden den mærkede oxytocin blev tilgængelig, blev det konstateret, at udskillelseshastigheden for eksogent oxytocin hos lakterende hunrotter var signifikant større end for ikke-lakterende rotter, og fordelingen ^эН-oxytocin i væv af ikke-gravide rotter viste at livmoderen udviser en relativ høj affinitet for oxytocin. Tilstedeværelsen af specifikke oxytocinbindingssteder i livmoderen, brystkirtlen og andre organer - mål for dette hormon er blevet etableret. Bindingssteder er således en integreret del af livmoder- og brystkirtlenes oxytocin-receptorsystemer.

Det menes at lille er kendt om oxytocinreceptorens kemiske natur. Det antages, at oxytocin påvirker plasmamembraner, da dette hormon ændrer den elektrofysiologiske status af myometrium og kanaler i brystkirtlen.

Når man undersøgte virkningen af østrogener på oxytocinreceptorer i livmoderen, blev det vist, at østrogener forårsager en stigning i spontane sammentrækninger af livmoderen og uterotonisk aktivitet af oxytocin. uterin følsomhed over for oxytocin bliver maksimal, når koncentrationen af endogene østrogener som trin proøstrus og østrus, hvilket sandsynligvis skyldes det stigende antal steder oxytocin receptor i uterus.

Livets livmoder reagerer på oxytocin under graviditeten. Følsomheden af livmoderen til dette hormon stiger med udviklingen af graviditet, når maksimalt umiddelbart før fødslen eller under fødslen. Måske dette skyldes en stigning i koncentrationen af østrogen blod under graviditeten, og signalet for fødslen er ikke i sig selv øge oxytocin koncentration i blodet, og uterin kapacitet til at reagere på denne stigning.

В virkningsmekanismerne for oxytocin, naturligvis rollen som cyklisk AMP, såvel som calcium. Oxytocin kan øge tilførslen af ekstracellulær Ca²⁺ и stimulere frigivelsen af denne ion fra intracellulære butikker.

Indkomstkilde Са²⁺, по-tilsyneladende bestemmes af livmoderens elektrokemiske tilstand. For eksempel ekstracellulær Ca²⁺, det stimulerer selvfølgelig en reduktion i depolarisationsmyometrium, mens intracellulær Ca²⁺stimulerer reduktionen af polariseret myometrium. Der er endnu ikke fastlagt præcise virkningsmekanismer for oxytocin.

В Denne forbindelse er af interesse for niveauet af eksogent oxytocin i blodet. Fuchs и et al. sammenlignede niveauer af oxytocin i spontan og oxytocin-induceret arbejdskraft. Samtidig varierede niveauerne af oxytocin i blodplasma ved åbning af livmoderhalsen op til 2 cm og op til 4 cm ikke i begge grupper. Begyndende med åbningen af livmoderen halsen på 4-6 см, 7-9 см и 10 см, en statistisk signifikant stigning i koncentrationen af oxytocin i blodplasmaet, henholdsvis i henhold til spontan indgivelse og henholdsvis oxytocininduceret infusion 4-6,7-9 и 10-16 Millioner / min (med / min). Amico и et al. (1984) undersøgt niveauet af oxytocin i blodplasma hos 11 frivillige kvinder med svag arbejdskraft. Det basale niveau af oxytocin varierede indenfor 0,4-5,94 пг/мл. Disse parturienter blev injiceret med syntetisk oxytocin med en gradvis stigning i infusionshastigheden på 1 million / min, med et konstant niveau af oxytocin i blodplasmaet nået efter 40 minutter. Et lineært forhold blev etableret mellem dosen af infunderet oxytocin og det gennemsnitlige niveau af oxytocin i blodplasma i de relevante enheder.

Sammen med bestemmelsen af niveauet af oxytocin i blodplasma er et vigtigt punkt at bestemme følsomheden af livmoderen for oxytocin. Denne er væsentligt forskellig mellem patienter og følsomhed uterus til oxytocin gradvise stigning mod slutningen af graviditeten, toppede på sigt og fortsætter med at stige, selv i fødsel. Således stiger livmoderaktiviteten i graviditetens dynamik selv med et forholdsvis konstant niveau af oxytocin i blodplasmaet.

I lang tid blev det antaget, at oxytocinase i moderens blod beskytter cirkulerende oxytocin fra tærskelniveauet under graviditeten. Imidlertid blev denne hypotese ikke bekræftet. C. N. Smyth в London har udviklet oxytocin testen og viste, at den maksimale følsomhed af livmoderen til oxytocin når fødslen dag, det var parallelt med cervikal modning, selv om det er uvist, om der er en sammenhæng mellem uterin følsomhed og cervikal modning.

Et forhold blev etableret mellem niveauet af steroider i blodet og følsomheden af livmoderen for oxytocin. Således, cortisol, østradiol, og dehydroepiandrosteronsulfat stigning og progesteron reducerer følsomheden af livmoderen til oxytocin. Det er blevet vist, at steroidhormoner, såsom østrogener, er i stand til at ændre metabolismen af cellemembranens permeabilitet, enzymaktivitet, til at virke på det genetiske maskineri af målcellerne, at påvirke lipidperoxidation, bliver antigipoksantami. Mulig biotransformation af steroidhormoner i stromal-serien i erytrocytter ved peroxidase-reaktion.

Oxytocinreceptorer. Uterus fra nogle dyrearter (rotter, kaniner) og mennesker indeholder oxytocinreceptorer. På trods af at oxytocin er den mest potente og specifik uterotrofisk betyder stadig deltage i aktiveringen af uterin oxytocin i mennesker under arbejdskraft har længe været tvivlsom, da mange forskere har undladt at finde en stigning oxytocin i blodet af gravide kvinder.

En tydelig stigning i antallet af oxytocinreceptorer i myometrium kan føre til aktivering af livmoderen uden at ændre niveauet af oxytocin i blodplasmaet. Ved begyndelsen af arbejdskraft kan koncentrationen af oxytocinreceptorer være betydeligt højere end uden fødsel. Siden åbningen af livmoderfalsken med 7 cm eller mere og også i fravær af virkningen af induktion er en lav koncentration af oxytocinreceptorer blevet afsløret. Ved begyndelsen af II-perioden blev den laveste koncentration af oxytocinreceptorer detekteret. Det er interessant at bemærke, at koncentrationerne af oxytocinreceptorer i bunden, legemet og det nedre segment af livmoderen ikke adskiller sig. Æselmusen eller den nedre del af livmodernes nedre segment havde signifikant lavere koncentrationer af oxytocinreceptorer, og livmoderhalsen havde endog lavere koncentrationer. Den etablerede særskilte gradient i koncentrationen af oxytocinreceptorer fra bunden til livmoderhalsen tilvejebringer et molekylært grundlag for den direkte organisering af livmoderhalsens kontraktile kræfter. Relativ inaktivitet Det nedre segment kan forklares ved den lave koncentration af oxytocinreceptorer. I løst væv lignede dette myometriumet både i størrelse og fordeling. Dette er overraskende, da decidua ikke er et kontraktilvæv. I decidua forekommer der imidlertid en meget aktiv syntese af prostaglandiner af E2-serien,_2а и Det er blevet konstateret, at oxytocin stimulerer syntesen af prostaglandiner i decidua. Denne effekt er tilsyneladende medieret af en høj koncentration af oxytocinreceptorer på trods af det faktum, at der er ringe beviser.

Det antages, at myometriums følsomhed over for oxytocin øges betydeligt i nærværelse af små mængder prostaglandiner, og myometrielle sammentrækninger stimuleret med oxytocin ledsages af frigivelse af prostaglandiner; denne virkning er blokeret af en inhibitor af prostaglandinsyntetase - indomethacin. Fraværet af denne mekanisme kan meget vel være årsagen til livmoderhalsens ufølsomhed for oxytocin under graviditet, og frigivelsen af prostaglandiner kan forårsage høj følsomhed over for oxytocin under arbejdet. Dette kan også forklare den signifikante stigning i følsomheden over for oxytocin, der opstår, når en føtalblære åbnes og ledsages af lokal frigivelse af prostaglandiner.

Skønt den kliniske brug af oxytocin bør forstås godt, skal der gentages flere karakteristiske træk, da de glemmes under de konstant forandrede tilstande i obstetrisk praksis.

Kvindens livmoder er ekstremt ufølsom overfor oxytocin under graviditeten. Denne mangel på følsomhed afhænger sandsynligvis af tilstedeværelsen af en intakt placenta, som producerer store mængder progesteron og muligvis er forbundet med et meget lavt niveau af lokal syntese af prostaglandiner. Som et resultat er oxytocin ubrugelig som et primært stof til at fremkalde abort, såvel som til behandling af blæreoverspil eller abort. "Føtal østrogen" hjælper ikke med intrauterin føtal død, der forekom med ubeskadigede føtale membraner; Oxytocin virker kun efter 3-4 uger efter fosterdød, når placenta holder op med at virke eller efter en amniotomi, der aktiverer lokal frigivelse af prostaglandin. Tilsvarende er oxytocin et ineffektivt stof til "modning" af livmoderhalsen før bruddet af membraner. På den anden side kan oxytocin være effektiv til at øge ergometrinens virkning, hvilket bidrager til livmoderkontraktioner efter abort eller fødsel af et barn. Effekten af oxytocin på phosphoinositidudvekslingen af kontraherende stria fra isoleret humant myometrium er blevet undersøgt og fundet, at denne virkning er universel og manifesterer sig både udenfor og under graviditeten. Myontriums spontane kontraktile aktivitet moduleres af phosphoinositidsystemet.

neomycin (0,5 мМ), hæmmer udvekslingen af phosphoinositider, reducerede amplituden af spontan og induceret af oxytocin (10 IE / ml) sammentrækninger. En forøgelse af koncentrationen af oxytocin (10 IE / ml) forårsagede igen en sammentrækning af myometriumbåndet. En stor koncentration af oxytocin (10 IE / ml) skulle arbejde med strimler af ikke-gravid myometrium. neomycin (0,5 мМ) не havde en virkning på effekten af aktivatorer af proteinkinase S. Glycerol forårsagede en forøgelse i hyppigheden af sammentrækninger, og phorbolether inducerede en forlænget tonisk komponent. Staurosporin, en blokering af proteinkinase C, reducerede amplituden og frekvensen af både spontane og oxytocin-inducerede sammentrækninger af myometriumet. Konkurrencerende indflydelse af staurosporin og phorbolester på proteinet C.

En stigning i niveauet af intracellulær Ca er en af konsekvenserne af hydrolysen af phosphoinositider. Med blokade af calciumkanaler med verapamil (1 μM) og med faldet af Ca ioner i opløsning, er undertrykkelsen af myontriums spontane og oxytocin-inducerede altid blevet observeret. Disse eksperimentelle data understøttes også af kliniske observationer af abnormiteter af arbejdskraft i primitiv. Vyyavileno høj forekomst af arbejdskraft anomalier blandt primigravidas, somatiske og obstetrisk historie, der var ukompliceret, hvilket tyder på en ændring i mange af de links, der regulerer uterin aktivitet. Afklaring af patogenetiske mekanismer ved udvikling af abnormiteter i arbejdskraft i de primære områder kræver en dybtgående videnskabelig forskning, herunder hormonelle, biokemiske, elektrofysiologiske metoder.

Ved at studere biomekanik de effektive generiske sammentrækninger mener, at den eksterne arbejde for deformation cervikal rekonstruktion I fase af arbejdskraft er integreret derivat indbyrdes afhængige funktionel interaktion af et antal morfologiske og fysiologiske fænomener:

• fuldstændig løft af blokaden "hvilehypertrofi" fra myocytter med aktiveringen af deres spontane kontraktile aktivitet;
• funktionel homogenitet af mytoldets kontraktile enheder, som er i direkte mekanisk kommunikation med hinanden;
• den optimale grad af cervikalvæv modstandsdygtighed over for deformation;
• dannelse i livmoderen af to funktionelt isolerede hydrauliske hulrum;
• deponering og eksfusion af blod fra livmoderkarsreservoarerne med ændringer i intracavitære mængder af dets funktionelle afdelinger.

Myometriets følsomhed er kendt for at stige i de sidste dage af graviditeten, og den biokemiske ækvivalent af denne følsomhedsforøgelse er stigningen i myometriumet af antallet af receptorer for oxytocin. Det kan således postuleres, at oxytocin er involveret i de processer, der er ansvarlige for udviklingen af arbejdskraft, mens en pludselig stigning i oxytocinreceptorer i myometrium og decidua noteres kort før graviditeten ophører. Brug af den specielt udviklede teknik af meget tynde striber af human myometrium med et tværsnit af dem 2,2 - 10³ мм² и 6,1 - 10^-3 мм²fandt ud af, at den maksimale amplitude af sammentrækninger forårsaget af oxytocin var højest i sammenligning med prostaglandin Φ_2а и lidt mindre end det, der er forårsaget af prostaglandin E2.

В En række moderne eksperimentelle undersøgelser har vist, at den fysiologiske betydning af livmoderaktiviteten i de tidlige perioder ikke er kendt. Således tidligt i graviditeten er en høj koncentration af oxytocin i blodplasma hos får, hvilket ikke fører til en stigning i myometriumaktiviteten. Dette kan forklares ved det lave niveau af oxytocinreceptorer i myometrium på disse tidspunkter. De stimulerer også livmoderkontraktioner hos får og er primært vigtige i processen med levering, mens oxytocinreceptorer i fårens endometrium formidler det humorale respons - frigivelsen af prostaglandin Φ_2а.

Koncentrationen af oxytocinreceptorer forbliver lav under graviditeten og stiger pludselig flere timer før fødslen og holdes på det maksimale niveau under arbejdskraft og derefter gennem 1-2 dag efter fødslen reduceres til prænatal niveau. En positiv korrelation blev også fundet mellem koncentrationen af oxytocinreceptorer og livmoderaktivitet målt i Montevideo-enheder. Således reguleres livmoderens følsomhed overfor oxytocin ved koncentrationen af oxytocinreceptorer. Hertil kommer, at menneskets livmoder er relativt ufølsom overfor oxytocin i de tidlige stadier af graviditeten, men bliver meget følsomme over for det umiddelbart før fødslen. I dette tilfælde 50-100-fold stigning i dosen af oxytocin er nødvendig for at inducere livmoderkontraktion ved 7 ugers svangerskab sammenlignet med fuld sigt graviditet.

В ifølge ændringer i følsomheden af myometriumet til oxytocin var koncentrationen af oxytocinreceptorer lav i den ikke-gravid livmoder, så en stigning i deres koncentration i 13-17 ned graviditet og derefter en 10 gange stigning på graviditeten 28-36 uge. Umiddelbart inden fødslen øges niveauet af oxytocinreceptorer yderligere med 40 %. В tidligt i graviditeten, er der kun en 2-fold stigning i deres koncentration, og antallet af arbejdskraft oxytocin receptorer i myometriet øges i ISO-gange sammenlignet med den i ikke-gravide kvinder.

Det er vigtigt at bemærke, at koncentrationen af oxytocinreceptorer var signifikant lavere hos de gravide kvinder, hvor induktion af arbejde med oxytocin var uden virkning, såvel som med gravid graviditet.

Bivirkningerne af oxytocin fra den del af kardiovaskulærsystemet, der indgives intravenøst i store doser, er minimal. Der er dog stadig tilfælde af encefalopati og vand forgiftning som følge af forsømmelse, at oxytocin har antidiuretisk handling, når de anvendes i store doser, og at når det anvendes til at gennemføre en streng kontrol skal være flydende i kroppen og elektrolytbalancen. Vandforgiftning er karakteriseret ved kvalme, opkastning, anoreksi, vægtøgning og sløvhed. I øjeblikket er det almindeligt antaget, at den intramuskulære, nasale og orale indgivelsesveje af oxytocin i løbet af arbejdskraft er uacceptable og er forbundet med en vis risiko for uterusruptur. Det faktum, at prostaglandiner øge følsomheden af livmoderen til oxytocin, der stadig ikke er fuldt tages i betragtning ved obstetriske praksis og tilfælde af uterusruptur observeret hos kvinder behandlet med fulde doser oxytocin efter at de blev injiceret med prostaglandiner for at fremskynde modningen og udvidelsen af livmoderhalsen.

Et meget stort antal oxytocinanaloger blev syntetiseret og testet i eksperimentet. Ingen af dem viste klare fordele i forhold til oxytocin i klinisk praksis.

Kontraindikationer til udnævnelse af uterotoniske lægemidler er:

• uoverensstemmelse mellem foster- og bækkenfosterstørrelser (anatomisk og klinisk smal bækken);
• tilstedeværelse af et ar på livmoderen efter de overførte operationer (kejsersnit, udstødning af myomatiske knuder, metro-plast osv.).);
• fødedygtige træthed;
• forkerte stillinger og præsentationer af fosteret;
• intrauterin føtal nød;
• fuldføre placenta previa;
• afbrydelse af normal og lavtliggende placenta;
• tilstedeværelse af vaginalens stenose, ar efter en helbredt kredsløbsbrud i tredje grad og andre cicatricial forandringer i det bløde kønsorgan;
• cervikal dystopi, atresi og cicatricial ændringer;
• allergisk intolerance over for otiske midler.

Indførelsen af oxytocin bør startes med 0,5-1,0 MED / min, og hvis der med omhyggelig vurdering ikke er tegn på hyperstimulering eller truende fostrets status, kan dosen på 0,5 mU / min periodisk øges med en pause i 20-30 min. I de fleste parturienter observeres effekten med doser af oxytocin på ikke over 8 mU / min.