Ny terapi forårsager vægttab hos mus ved at målrette appetitcentret

En banebrydende artikel i Nature beskriver en lovende ny behandling for fedme, der fører til større vægttab hos mus sammenlignet med eksisterende lægemidler. Tilgangen involverer levering af molekyler til hjernens appetitcenter og påvirkning af hjernens neuroplasticitet.

"Jeg tror, at de lægemidler, der er tilgængelige på markedet i dag, er den første generation af vægttabsmedicin. Nu har vi udviklet en ny type vægttabsmedicin, der påvirker hjernens plasticitet og ser ud til at være meget effektiv."

Det siger lektor og gruppeleder Christoffer Clemmensen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet, som er seniorforfatter til det nye studie publiceret i det prestigefyldte videnskabelige tidsskrift Nature.

I undersøgelsen demonstrerer Christoffer Clemmensen og hans kolleger en ny anvendelse af vægttabshormonet GLP-1. GLP-1 kan bruges som en "trojansk hest" til at levere et specifikt molekyle ind i hjernen på mus, hvor det med succes påvirker hjernens plasticitet og fører til vægttab.

"Effekten af GLP-1 i kombination med disse molekyler er meget stærk. I nogle tilfælde taber mus dobbelt så meget som mus behandlet med GLP-1 alene," siger Clemmensen.

Det betyder, at fremtidige patienter kan opnå samme effekt med en lavere dosis. Hvad mere er, kan det nye lægemiddel blive et alternativ for dem, der ikke reagerer godt på eksisterende vægttabsmedicin.

"Vores undersøgelser af mus viser bivirkninger svarende til dem, som patienter behandlet med nuværende vægttabsmedicin, herunder kvalme. Men fordi stoffet er så effektivt, kan vi muligvis sænke dosis og dermed reducere nogle bivirkninger i fremtiden – selvom vi endnu ikke ved, hvordan folk vil reagere på dette stof," tilføjer han.

Test af det nye vægttabsmiddel er stadig på det såkaldte prækliniske stadie, som er baseret på studier med celler og forsøgsdyr. Det næste trin er kliniske forsøg med mennesker.

"Vi ved allerede, at lægemidler baseret på GLP-1 kan føre til vægttab. Molekylet, vi har knyttet til GLP-1, påvirker det såkaldte glutamaterge neurotransmittersystem, og faktisk tyder andre undersøgelser på mennesker på, at denne familie af forbindelser har et betydeligt potentiale for vægttab, er hvilken effekt vi får, når vi kombinerer disse to forbindelser til ét lægemiddel,” understreger Clemmensen.

Medikamentet skal gennemgå tre faser af kliniske forsøg, der involverer mennesker. Ifølge Clemmensen kan der gå otte år, før stoffet kommer på markedet.

Hjernen beskytter mod overskydende kropsvægt Clemmensen og hans kolleger blev interesseret i molekyler, der bruges til at behandle kronisk depression og Alzheimers sygdom.

Disse molekyler blokerer en proteinreceptor kaldet NMDA-receptoren, som spiller en nøglerolle i langsigtede ændringer i hjerneforbindelser og har fået videnskabelig opmærksomhed inden for læring og hukommelse. Lægemidler, der retter sig mod disse receptorer, styrker og/eller svækker specifikke nerveforbindelser.

"Denne familie af molekyler kan have permanente virkninger på hjernen. Undersøgelser har vist, at selv relativt sjældne behandlinger kan føre til varige ændringer i hjernepatologi. Vi ser også molekylære signaturer af neuroplasticitet i vores arbejde, men i dette tilfælde i sammenhængen med vægttab," forklarer han.

Den menneskelige krop har udviklet sig til at beskytte en bestemt kropsvægt og fedtmasse. Fra et evolutionært perspektiv var dette sandsynligvis til vores fordel, da det betød, at vi kunne overleve perioder med mangel på mad. I dag er fødevaremangel ikke et problem i store dele af verden, hvor et stigende antal af befolkningen lider af fedme.

"I dag har mere end én milliard mennesker på verdensplan et kropsmasseindeks på 30 eller mere. Dette gør det stadig vigtigere at udvikle lægemidler, der vil hjælpe med at håndtere denne sygdom og hjælpe kroppen med at holde en lavere vægt. Vi bruger en masse energi til dette emne i vores forskning," siger Clemmensen.

Trojansk hest leverer neuroplasticitetsmodulatorer til appetitregulerende neuroner Vi ved, at lægemidler baseret på tarmhormonet GLP-1 effektivt målretter mod en del af hjernen, der er nøglen til vægttab, appetitkontrolcentret.

"Det, der er spændende - på celleniveau - ved dette nye lægemiddel er, at det kombinerer GLP-1 og molekyler, der blokerer NMDA-receptoren. Det bruger GLP-1 som en trojansk hest til udelukkende at levere disse små molekyler til neuroner, som påvirke appetitkontrol Uden GLP-1 ville molekyler, der retter sig mod NMDA-receptoren, påvirke hele hjernen og dermed være uspecifikke,« siger postdoc Jonas Petersen fra Clemmensens gruppe, som er førsteforfatter til undersøgelsen og kemikeren, der har syntetiseret molekylerne.

Ikke-specifikke lægemidler er ofte forbundet med alvorlige bivirkninger, som tidligere observeret i lægemidler til behandling af forskellige neurobiologiske tilstande.

"Mange hjernesygdomme er svære at behandle, fordi lægemidler skal krydse det, der kaldes blod-hjerne-barrieren. Mens store molekyler som peptider og proteiner typisk har svært ved at få adgang til hjernen, har mange små molekyler ubegrænset adgang til hele hjernen " Vi udnyttede GLP-1s specifikke adgang til appetitkontrolcentret i hjernen til at levere et af disse stoffer, som ellers ville være uspecifikt," siger Clemmensen og tilføjer:

"I denne undersøgelse fokuserede vi på fedme og vægttab, men dette er faktisk en helt ny tilgang til levering af lægemidler til bestemte dele af hjernen. Så jeg håber, at vores forskning kan bane vejen for en helt ny klasse af lægemidler at behandle disse tilstande.", såsom neurodegenerative sygdomme eller psykiske lidelser."