Bekæmpelse af fedt og betændelse: Forskere har udviklet nye stoffer

Modificerede derivater af naturprodukter har ført til betydelige terapeutiske fremskridt og kommerciel succes i de senere år. Menthol er en naturligt forekommende cyklisk mentholalkohol, der findes i en række forskellige planter, især medlemmer af myntefamilien såsom pebermynte og grøn mynte. Det er en almindelig ingrediens i en bred vifte af konfekture, tyggegummi og mundplejeprodukter. Interessant nok har menthol også høj medicinsk værdi på grund af dets smertestillende, antiinflammatoriske og kræfthæmmende virkninger.

I en nylig undersøgelse har et forskerhold ledet af professor Gen-Ichiro Arimura fra Institut for Biovidenskab og Teknologi ved Tokyo University of Science i Japan udviklet og undersøgt mentylestere af valin (MV) og isoleucin (MI), som er derivater af mentol opnået ved at erstatte dets hydroxylgruppe med henholdsvis valin og isoleucin.

Deres resultater blev offentliggjort i tidsskriftet Immunology.

Professor Arimura delte motivationen bag det nuværende arbejde og sagde: "Funktionelle komponenter i planter, der bidrager til menneskers sundhed, har altid interesseret mig. Opdagelsen af nye molekyler fra naturlige materialer inspirerede vores forskergruppe til at udvikle disse aminosyrederivater af mentol."

Forskerne begyndte med at syntetisere mentylestere af seks aminosyrer, der er karakteriseret ved mindre reaktive sidekæder. De evaluerede derefter egenskaberne af disse estere ved hjælp af in vitro-studier på cellelinjer. Endelig udførte de eksperimenter på mus for at undersøge virkningerne af disse forbindelser under inducerede sygdomstilstande. De exceptionelle antiinflammatoriske profiler af MV og MI blev bestemt ved at vurdere transkriptionsniveauerne af tumornekrosefaktor-α (Tnf) i stimulerede makrofagceller.

Overraskende nok klarede både MV og MI sig bedre end menthol i den antiinflammatoriske test. RNA-sekventeringsanalyse viste, at 18 gener involveret i inflammatoriske og immune reaktioner blev effektivt undertrykt.

Forskerne gik videre og undersøgte virkningsmekanismen af menthylestere. De fandt ud af, at lever-X-receptoren (LXR), en intracellulær nuklear receptor, spiller en vigtig rolle i de antiinflammatoriske virkninger, og dette er uafhængigt af den kuldefølsomme transiente receptor TRPM8, som primært detekterer mentol.

Ved at dykke dybere ned i den LXR-afhængige aktivering af MV og MI fandt de, at Scd1-genet, som er centralt for lipidmetabolismen, blev aktiveret af LXR. Desuden blev de antiinflammatoriske virkninger hos mus med induceret intestinal colitis yderligere bekræftet af undertrykkelsen af transkriptionsniveauerne af Tnf- og Il6-gener af MV eller MI på en LXR-afhængig måde.

Motiveret af opdagelsen af LXR-SCD1's intracellulære mekanik fremsatte professor Arimura og hans team hypotesen om, at mentylestere har anti-fedmeegenskaber. De fandt, at disse estere hæmmede adipogenese, ophobningen af fedt, især i det mitotiske kloniske ekspansionsstadium i 3T3-L1 adipocytceller. I dyreforsøg blev kostinduceret fedme hos mus mindsket, og adipogenese blev undertrykt.

Mentylestere har unikke fordele i forhold til andre antiinflammatoriske eller fedmebekæmpende forbindelser, der i øjeblikket forskes i eller anvendes. Deres specifikke virkningsmekanismer, som bidrager til deres dobbelte antiinflammatoriske og fedmebekæmpende virkning, adskiller dem fra andre forbindelser og kan gøre dem særligt effektive til behandling af både inflammatoriske tilstande og metaboliske lidelser. De kan være nyttige for visse befolkningsgrupper, såsom dem med kroniske inflammatoriske sygdomme, metabolisk syndrom eller fedmerelaterede komplikationer.

"Selvom dette studie fokuserede på deres funktioner og virkningsmekanismer i inflammations- og fedmerelaterede sygdomsmodeller, forventer vi, at disse forbindelser også vil være effektive mod en bred vifte af metabolisk syndrom-relaterede sygdomme såsom diabetes og forhøjet blodtryk, samt allergiske symptomer," bemærkede professor Arimura optimistisk.

Afslutningsvis fremhæver denne undersøgelse vigtigheden og værdien af multifunktionelle molekyler udvundet af naturlige stoffer. Fremtidige studier af disse nye og overlegne mentylestere kan føre til udvikling af terapeutiske forbindelser til at bekæmpe de voksende sundhedsproblemer forbundet med fedme og inflammatoriske tilstande.