Bekæmp fedt og betændelse: Forskere har udviklet nye forbindelser

Modificerede derivater af naturlige produkter har ført til betydelige terapeutiske fremskridt og kommerciel succes i de seneste år. Menthol er en naturligt forekommende cyklisk mentholalkohol, der findes i en række forskellige planter, især medlemmer af myntefamilien som pebermynte og grønmynte. Det er en almindelig ingrediens i en lang række konfekture, tyggegummi og mundplejeprodukter. Interessant nok har menthol også høj medicinsk værdi på grund af dets smertestillende, anti-inflammatoriske og anti-cancer virkninger.

I en nylig undersøgelse udviklede og studerede et team af forskere ledet af professor Gen-Ichiro Arimura fra Institut for Biologiske Videnskaber og Teknologi, Tokyo University of Science, Japan, menthylestere af valin (MV) og isoleucin (MI), som er mentholderivater opnået ved at erstatte dens hydroxylgruppe til henholdsvis valin og isoleucin.

Deres resultater blev offentliggjort i tidsskriftet Immunology.

Idet at dele motivationen bag dette arbejde, sagde professor Arimura: "De funktionelle komponenter i planter, der bidrager til menneskers sundhed, har altid interesseret mig. Opdagelsen af nye molekyler fra naturlige materialer inspirerede vores forskerhold til at udvikle disse mentholaminosyrederivater."

Forskerne begyndte med at syntetisere menthylestere af seks aminosyrer karakteriseret ved mindre reaktive sidekæder. De vurderede derefter egenskaberne af disse estere ved hjælp af in vitro undersøgelser på cellelinjer. Endelig udførte de eksperimenter på mus for at studere virkningerne af disse forbindelser i inducerede sygdomstilstande. De exceptionelle antiinflammatoriske profiler af MV og MI blev bestemt ved at vurdere tumornekrosefaktor-a (Tnf) transkriptionsniveauer i stimulerede makrofagceller.

Overraskende nok overgik både MV og MI menthol i den antiinflammatoriske test. RNA-sekventeringsanalyse viste, at 18 gener involveret i inflammatoriske og immunresponser effektivt blev undertrykt.

Forskerne gik videre og undersøgte virkningsmekanismen for menthylethere. De fandt ud af, at lever X-receptoren (LXR), en intracellulær nuklear receptor, spiller en vigtig rolle i de anti-inflammatoriske virkninger, og dette er uafhængigt af den kuldefølsomme transiente receptor TRPM8, som primært detekterer menthol.

Ved at dykke dybere ned i LXR-afhængig aktivering af MV'er og MI fandt de ud af, at genet Scd1, der er centralt for lipidmetabolismen, blev aktiveret af LXR. Desuden blev de antiinflammatoriske virkninger yderligere bekræftet hos mus med induceret intestinal colitis ved at undertrykke transskriptionsniveauerne af Tnf- og Il6-generne med MV eller MI på en LXR-afhængig måde.

Guidet af opdagelsen af den intracellulære mekanik af LXR-SCD1, antog professor Arimura og hans team, at menthylestere har anti-fedme egenskaber. De fandt ud af, at disse estere hæmmede adipogenese, akkumulering af fedt, især under det mitotiske kloniske ekspansionsstadium i 3T3-L1 adipocytceller. I dyreforsøg blev diæt-induceret fedme hos mus mildnet, og adipogenese blev undertrykt.

Menhylestere har unikke fordele sammenlignet med andre antiinflammatoriske eller anti-fedmeforbindelser, der i øjeblikket forskes i eller bruges. Deres specifikke virkningsmekanismer, som bidrager til deres dobbelte anti-inflammatoriske og anti-fedme virkninger, adskiller dem fra andre forbindelser og kan gøre dem særligt effektive til behandling af både inflammatoriske tilstande og metaboliske lidelser. De kan være gavnlige for visse populationer, såsom dem med kroniske inflammatoriske sygdomme, metabolisk syndrom eller fedme-relaterede komplikationer.

"Selvom denne undersøgelse fokuserede på deres funktioner og virkningsmekanismer i sygdomsmodeller forbundet med inflammation og fedme, forventer vi, at disse forbindelser også vil være effektive mod en lang række sygdomme forbundet med det metaboliske syndrom, såsom diabetes og hypertension." samt allergiske symptomer,” sagde professor Arimura optimistisk.

Afslutningsvis fremhæver denne undersøgelse vigtigheden og værdien af multifunktionelle molekyler afledt af naturlige stoffer. Fremtidig forskning i disse nye og overlegne menthylestere kan føre til udviklingen af terapeutiske forbindelser til at bekæmpe de voksende sundhedsproblemer forbundet med fedme og inflammatoriske tilstande.