'MUSIK-kort' viser, at nogle hjerneceller ældes hurtigere

Ingeniører fra University of California, San Diego har opdaget, at nogle hjerneceller ældes hurtigere end andre, og de er uforholdsmæssigt mange hos mennesker med Alzheimers sygdom. Derudover observerede forskerne forskelle i ældningsprocessen for visse hjerneceller afhængigt af køn: I hjernebarken hos kvinder var der en højere andel af "gamle" oligodendrocytter sammenlignet med "gamle" neuroner sammenlignet med cortex hos mænd. p>

Disse opdagelser blev gjort mulige af en ny teknik kaldet MUSIC (kortlægning af nukleinsyreinteraktioner i enkeltceller), som gør det muligt for forskere at se ind i individuelle hjerneceller og kortlægge interaktionerne mellem kromatin - den stramt foldede form af DNA - og RNA. Denne teknik giver os mulighed for at visualisere disse interaktioner på enkeltcelleniveau og studere, hvordan de påvirker genekspression.

"MUSIK er et kraftfuldt værktøj, der giver os mulighed for at dykke dybere ned i de komplekse aspekter af Alzheimers sygdom," sagde seniorforfatter Sheng Zhong, Shu Chien professor i bioteknik.. Gena Lai ved Jacobs School of Engineering ved University of California, San Diego.

"Denne teknologi har potentialet til at afdække nye molekylære mekanismer, der ligger til grund for Alzheimers sygdomspatologi, som kan bane vejen for mere målrettede terapeutiske interventioner og forbedrede patientresultater."

Den menneskelige hjerne indeholder et komplekst netværk af celler, der kommunikerer og interagerer på komplekse måder. I hver af disse celler er der en dynamisk interaktion af genetiske komponenter, herunder kromatin og RNA, der bestemmer essentielle cellulære funktioner. Efterhånden som hjerneceller vokser og ældes, ændres disse interaktioner mellem kromatin og RNA. Og i hver celle kan disse komplekser variere meget, især i modne celler. Det var dog fortsat en udfordring at optrevle finesserne i disse interaktioner.

MUSIK-teknikken er kommet til undsætning og giver mulighed for at se ind i de enkelte hjernecellers indre funktioner. Ved hjælp af MUSIC analyserede Zhongs team post-mortem hjerneprøver, specifikt humant frontalt cortexvæv, opnået fra 14 donorer på 59 år eller ældre, nogle med Alzheimers sygdom og nogle uden.

De fandt ud af, at forskellige typer hjerneceller udviser forskellige mønstre af interaktion mellem kromatin og RNA. Interessant nok havde celler med færre korte kromatininteraktioner tendens til at vise tegn på aldring og Alzheimers sygdom.

"Ved at bruge denne transformative teknologi til at analysere enkeltceller fandt vi ud af, at nogle hjerneceller er ældre end andre," sagde Zhong. Han forklarede, at mennesker med Alzheimers sygdom havde et højere antal af disse gamle hjerneceller sammenlignet med raske mennesker.

Forskere mener, at denne opdagelse kan hjælpe med at udvikle nye behandlinger for Alzheimers sygdom.

"Hvis vi kan identificere dysregulerede gener i disse gamle celler og forstå deres funktioner i den lokale kromatinstruktur, kan vi også identificere nye potentielle terapeutiske mål," sagde førsteforfatter Xingzhao Wen, en ph.d.-kandidat i bioinformatik i Zhongs laboratorium.

Undersøgelsen fandt også kønsforskelle i hjernecellernes aldring. I hjernebarken hos kvinder fandt forskere et højere forhold mellem gamle oligodendrocytter og gamle neuroner. Oligodendrocytter er en type hjernecelle, der danner et beskyttende lag omkring neuroner. På grund af deres kritiske rolle i at opretholde normal hjernefunktion, kan et øget antal af gamle oligodendrocytter forværre kognitiv tilbagegang.

"Den uforholdsmæssige tilstedeværelse af gamle oligodendrocytter i hjernebarken hos kvinder kan kaste nyt lys over den øgede risiko for neurodegenerative og psykiatriske lidelser observeret hos kvinder," sagde Wen.

Dernæst vil forskerne arbejde på at optimere MUSIK yderligere for at bruge den til at identificere faktorer – såsom regulatoriske gener og genetiske kredsløb – der er ansvarlige for accelereret aldring i visse hjerneceller.

"Vi vil derefter udvikle strategier til at undertrykke aktiviteten af disse gener eller kredsløb i håb om at bremse hjernens aldring," sagde Zhong.

Resultaterne af arbejdet er beskrevet detaljeret i en artikel offentliggjort i Nature magazine.