Undersøgelse fremhæver behovet for celletypespecifikke terapier for HIV
Sidst revideret: 14.06.2024
Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.
Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.
Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.
Forskere fra University of Illinois har vist vigtigheden af at målrette specifikke celletyper i behandlingen af HIV. Deres undersøgelse, offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences, er en af de første til at undersøge de differentielle eller celletypespecifikke virkninger af modulering af HIV-latens på myeloidceller. Celler, en type immuncelle produceret i knoglemarven.
En af de største hindringer for at eliminere HIV-infektion er håndtering af latens, eller den periode, hvor en inficeret celle ligger i dvale og ikke kan producere virus. Latente HIV-celler samles i kroppen på steder kendt som reservoirer. Latente reservoirer er problematiske, fordi de kan begynde at producere virus når som helst.
Fuldstændig udryddelse af sygdommen vil kræve fjernelse af alle latente celler fra kroppen eller permanent modstand mod aktiveringsstimuli. Reaktivering kan dog være forårsaget af en række forskellige faktorer, herunder signaler, der styrer myeloid celledifferentiering.
Regulering af HIV-latens i monocyt-afledte makrofager (MDM'er) kan udgøre en risiko for viral spredning. Differentiering af monocytter til makrofager kan forårsage HIV-reaktivering, hvilket potentielt fremmer viral spredning i væv (øverst til venstre). Den kliniske kandidat, Auranofin, reducerer viralt DNA i blodet og fremmer HIV-latens i T-celler og monocytter, men forårsager HIV-reaktivering i MDM (nederst til venstre). I MDM antager vi, at hæmning af TrxR af Auranofin fører til akkumulering af reaktive oxygenarter (ROS), som forårsager NF-KB-aktivering og aktivering af HIV LTR-promotoren (til højre). Inhibering af TrxR reducerer potentielt substratreduktion ved at tillade Tat-proteinet at forblive overvejende oxideret, hvor det kan binde til TAR og initiere HIV-transkription. Kilde: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121
I mange år har forskning i en kur mod hiv været centreret omkring to tilgange kendt som "chok og dræb" og "blok og lås." Førstnævnte virker sammen med antiretroviral terapi for at aktivere latent inficerede celler og dræbe dem gennem apoptose eller programmeret celledød, mens sidstnævnte får inficerede celler til at gå ind i en dyb latent tilstand, hvorfra de ikke kan reaktiveres af sig selv.
Forskning omkring disse teknikker har traditionelt fokuseret på en type hvide blodlegemer kaldet T-celler, som er hovedmålet for HIV-infektion. Imidlertid består latente reservoirer ikke udelukkende af T-celler; faktisk indeholder de snesevis af forskellige celletyper, hver med deres egne unikke mønstre for hiv-genekspression.
"Der er en enorm mangfoldighed af celler, selv inden for en enkelt afstamning," sagde Collin Kieffer, assisterende professor i mikrobiologi og forfatter til papiret. "Variabiliteten i respons i disse reservoirer stiger med hver ny celletype."
Alexandra Blanco, en kandidatstuderende i Kieffers laboratorium, ønskede at studere celletyper, der var blevet savnet i traditionel HIV-forskning. Med fokus på myeloide celler genererede hun et klonbibliotek indeholdende 70 populationer af latent inficerede monocytter. Blanco analyserede derefter de klonale populationer og deres reaktioner på aktivering. Svarene varierede betydeligt, hvilket fremhæver den store mangfoldighed inden for en enkelt celletype.
Denne observation rejser et nyt spørgsmål: Udviser forskellige celletyper virkelig forskellige reaktioner på HIV-latensbehandlinger? Faktisk viste resultaterne af deres undersøgelse, at nogle anti-HIV-latensterapier kan fremme latens i T-celler og monocytter, mens de i makrofager kan vende latens.
"Ikke alle celler i kroppen er ens," sagde Kieffer. "Så det giver mening, at ikke alle inficerede celler vil reagere på virussen på samme måde."
Deres papir fremhæver behovet for fremtidige HIV-behandlinger for at overveje alle celletyper, og hvordan hver celle kan reagere på potentielle terapier.
Deres resultater er baseret på forskning udført af Roy Dar, en tidligere bioingeniørprofessor i Illinois, hvis laboratorium undersøgte heterogenitet i HIV-genekspression.
"Han startede den, og vi overtog den og bragte den til, hvor den er nu," sagde Kieffer. "Så samarbejdet satte virkelig gang i disse resultater. Det er blevet til en ny retning for vores laboratorium, og vi er virkelig begejstrede for det."
Et yderligere og uventet fund fra Blancos analyse afslørede ændringer i cellestørrelse og form som reaktion på infektion, hvilket tyder på, at HIV kan ændre cellemorfologi. Blancos næste mål er at bestemme de biologiske mekanismer, der ligger til grund for disse fænotypiske ændringer.
Kieffer og hans laboratoriemedlemmer ser også frem til at replikere deres resultater, som stort set blev udført på en cellelinje, i primære celler. At replikere resultaterne i en mere menneskelignende model ville forbedre den kliniske relevans af undersøgelsen, forklarede Kieffer.
"Vi vil gerne lave større screeninger i T-celler, monocytter og makrofager for at identificere potentielle lægemidler, der kunne virke i alle disse celletyper," sagde Blanco. "Vi kunne finde endnu flere molekyler, der ikke opfører sig på en celletypespecifik måde."