Psykedelika kan have terapeutiske fordele gennem deres virkninger på serotoninreceptorer

Forskere ved Icahn School of Medicine ved Sinai-bjerget har kastet lys over de komplekse mekanismer, hvorved en klasse af psykedeliske stoffer binder sig til og aktiverer serotoninreceptorer for at producere potentielle terapeutiske effekter hos patienter med neuropsykiatriske lidelser såsom depression og angst.

I en undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Nature rapporterede holdet, at visse psykedeliske stoffer interagerer med et understuderet medlem af serotoninreceptorfamilien i hjernen, kendt som 5 -HT1A, for at inducere terapeutiske fordele i dyremodeller.

"Psykedelika såsom LSD og psilocybin er i kliniske forsøg med lovende tidlige resultater, selvom vi stadig ikke forstår, hvordan de interagerer med forskellige molekylære mål i hjernen for at producere deres terapeutiske virkninger," siger førsteforfatter Audrey Warren, ph.d. På Icahn Graduate School of Biomedical Sciences ved Mount Sinai.

"Vores undersøgelse fremhæver for første gang, hvordan serotoninreceptorer, såsom 5-HT1A, sandsynligvis modulerer de subjektive virkninger af psykedeliske oplevelser og spiller også en potentielt nøglerolle i deres klinisk observerede terapeutiske resultat."

LSD og 5-MeO-DMT, et psykedelisk middel fundet i sekreterne fra Colorado River-tudsen, er kendt for deres hallucinogene virkninger gennem serotonin 5-HT2A-receptoren, selvom disse stoffer også aktiverer 5-HT1A, et bevist terapeutisk mål til behandling af depression og angst.

I et tæt samarbejde med medforfatter Dalibor Sames, Ph.D., en professor ved Institut for Kemi ved Columbia University, syntetiserede og testede holdet 5-MeO-DMT-derivater i cellesignaleringsassays og kryo-elektronmikroskopi for at identificere de kemiske komponenter, der med størst sandsynlighed forårsager foretrukken aktivering af 5-HT1A frem for 5-HT2A.

Denne tilgang førte til opdagelsen af, at en forbindelse kaldet 4-F,5-MeO-PyrT var den mest selektive for 5-HT1A i serien. Lyonna Parise, Ph.D., en instruktør i laboratoriet hos Scott Russo, Ph.D., direktør for Center for Affective Neuroscience og Icahn Brain and Body Research Center på Sinai-bjerget, testede derefter denne hovedforbindelse i en musemodel af depression og viste, at 4-F,5-MeO-PyrT havde en antidepressiv effekt, som effektivt blev moduleret gennem 5-HT1A.

"Vi var i stand til at finjustere 5-MeO-DMT/serotonin-platformen til at producere maksimal aktivitet ved 5-HT1A-grænsefladen og minimal aktivitet ved 5-HT2A-grænsefladen," forklarer seniorforfatter Daniel Wacker, Ph.D.., assisterende professor i farmakologiske videnskaber og neurovidenskab ved Icahn ved Sinai-bjerget.

"Vores resultater tyder på, at andre receptorer end 5-HT2A ikke kun modulerer de adfærdsmæssige virkninger som følge af psykedelika, men også kan bidrage væsentligt til deres terapeutiske potentiale. Faktisk blev vi glædeligt overrasket over styrken af dette bidrag i 5- MeO-DMT, som i øjeblikket testes i adskillige kliniske forsøg til behandling af depression, tror vi på, at vores forskning vil føre til en bedre forståelse af psykedelikas komplekse farmakologi, som involverer mange typer receptorer."

Mount Sinai-forskere tog detaljerede fotografier af serotoninreceptoren og klinisk bevist lægemiddelmål 5-HT1A ved hjælp af kryo-elektronmikroskopi for at vise, hvordan psykedeliske stoffer LSD og 5-MeO-DMT, såvel som det 5-HT1A-selektive derivat 5 -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) binder. Holdet fandt også, at 4-F,5-MeO-DMT udøver antidepressive virkninger i musemodeller via 5-HT1A, hvilket potentielt bidrager til de terapeutiske virkninger af psykedelika observeret i kliniske undersøgelser. Forfattere: Farmakologi Ph.D. Audre Warren og lektor i farmakologi og neurovidenskab Danielle Wacker.

Forskere håber, at deres gennembrudsresultater snart vil føre til udviklingen af nye psykedelisk-baserede stoffer, som ikke har de hallucinogene egenskaber som nuværende stoffer. Opdagelsen af, at deres hovedforbindelse, den mest selektive 5-HT1A-analog 5-MeO-DMT, udviste antidepressive effekter uden 5-HT2A-relaterede hallucinationer, der stimulerer forventningerne.

Et andet umiddelbart mål for videnskabsmænd er at studere virkningerne af 5-MeO-DMT i prækliniske modeller af depression (i betragtning af begrænsningerne af forskning, der involverer psykedeliske stoffer, har undersøgelser med 5-MeO-DMT-derivater været begrænset til dyremodeller).

"Vi har påvist, at psykedelika har komplekse fysiologiske effekter, der spænder over mange forskellige receptortyper," understreger førsteforfatter Warren, "og er nu klar til at bygge videre på denne opdagelse for at udvikle forbedrede terapeutiske midler til en lang række psykiske lidelser." p>