Psykedeliske stoffer kan have terapeutiske fordele gennem effekter på serotoninreceptorer

Forskere ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai har kastet lys over de komplekse mekanismer, hvorved en klasse af psykedeliske lægemidler binder sig til og aktiverer serotoninreceptorer for at producere potentielle terapeutiske virkninger hos patienter med neuropsykiatriske lidelser såsom depression og angst.

I et studie offentliggjort i tidsskriftet Nature rapporterede teamet, at visse psykedeliske stoffer interagerer med et dårligt forstået medlem af serotoninreceptorfamilien i hjernen kendt som 5-HT1A for at producere terapeutiske fordele i dyremodeller.

"Psykedelika som LSD og psilocybin er i gang med kliniske forsøg med lovende tidlige resultater, selvom vi stadig ikke forstår, hvordan de interagerer med forskellige molekylære mål i hjernen for at producere deres terapeutiske virkninger," siger førsteforfatter Audrey Warren, ph.d.-kandidat ved Icahn Graduate School of Biomedical Sciences på Mount Sinai.

"Vores undersøgelse fremhæver for første gang, hvordan serotoninreceptorer som 5-HT1A sandsynligvis modulerer de subjektive virkninger af psykedeliske oplevelser og også spiller en potentielt nøglerolle i deres klinisk observerede terapeutiske resultat."

LSD og 5-MeO-DMT, et psykedelisk stof, der findes i udskillelsen fra Colorado River-tudsen, er kendt for deres hallucinogene virkninger via 5-HT2A serotoninreceptoren, selvom disse lægemidler også aktiverer 5-HT1A, et dokumenteret terapeutisk mål til behandling af depression og angst.

I tæt samarbejde med medforfatter Dalibor Sames, ph.d., professor ved Institut for Kemi ved Columbia University, syntetiserede og testede teamet 5-MeO-DMT-derivater i cellesignalanalyser og ved kryoelektronmikroskopi for at identificere de kemiske komponenter, der mest sandsynligt forårsager præferentiel aktivering af 5-HT1A frem for 5-HT2A.

Denne tilgang førte til opdagelsen af, at en forbindelse kaldet 4-F,5-MeO-PyrT var den mest selektive for 5-HT1A i serien. Lyonna Parise, ph.d., instruktør i laboratoriet hos Scott Russo, ph.d., direktør for Center for Affective Neuroscience og Icahn Center for Brain and Body Research på Mount Sinai, testede derefter denne ledende forbindelse i en musemodel af depression og viste, at 4-F,5-MeO-PyrT havde en antidepressiv effekt, der effektivt blev moduleret gennem 5-HT1A.

"Vi var i stand til at finjustere 5-MeO-DMT/serotonin-platformen for at producere maksimal aktivitet ved 5-HT1A-grænsefladen og minimal aktivitet ved 5-HT2A," forklarer seniorforfatter Daniel Wacker, ph.d., lektor i farmakologiske videnskaber og neurovidenskab ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai.

"Vores resultater tyder på, at andre receptorer end 5-HT2A ikke blot modulerer de adfærdsmæssige virkninger af psykedelika, men også kan bidrage væsentligt til deres terapeutiske potentiale. Faktisk blev vi positivt overraskede over styrken af dette bidrag til 5-MeO-DMT, som i øjeblikket testes i adskillige kliniske forsøg til behandling af depression. Vi mener, at vores undersøgelse vil føre til en bedre forståelse af den komplekse farmakologi ved psykedelika, som involverer mange receptortyper."

Forskere fra Mount Sinai har taget detaljerede fotografier af serotoninreceptoren og det klinisk validerede lægemiddelmål 5-HT1A ved hjælp af kryoelektronmikroskopi for at vise, hvordan de psykedelika LSD og 5-MeO-DMT, såvel som det 5-HT1A-selektive derivat 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT), binder sig. Holdet fandt også, at 4-F, 5-MeO-DMT udøver antidepressive virkninger i musemodeller via 5-HT1A, hvilket potentielt bidrager til de terapeutiske virkninger af psykedelika, der ses i kliniske forsøg. Forfattere: Audre Warren, ph.d., farmakologi, og Daniel Wacker, lektor i farmaceutisk videnskab og neurovidenskab.

Forskerne håber, at deres banebrydende opdagelser snart vil føre til udviklingen af nye psykedeliske stoffer, der mangler de hallucinogene egenskaber, som nuværende stoffer har. Forventningens væsen næres af opdagelsen af, at deres primære forbindelse, den mest selektive 5-HT1A-analog 5-MeO-DMT, udviste antidepressive virkninger uden de hallucinationer, der er forbundet med 5-HT2A.

Et andet umiddelbart mål for forskerne er at studere virkningerne af 5-MeO-DMT i prækliniske modeller af depression (i betragtning af begrænsningerne i forskning, der involverer psykedeliske stoffer, har studier med 5-MeO-DMT-derivater været begrænset til dyremodeller).

"Vi har vist, at psykedelika har komplekse fysiologiske effekter, der involverer mange forskellige receptortyper," understreger førsteforfatter Warren, "og er nu klar til at bygge videre på denne opdagelse for at udvikle forbedrede terapier til en bred vifte af psykiatriske lidelser."