Ny behandling fremkalder vægttab hos mus ved at ramme appetitcentret

En banebrydende artikel i tidsskriftet Nature beskriver en lovende ny fedmebehandling, der fører til større vægttab hos mus end eksisterende lægemidler. Tilgangen involverer at levere molekyler til hjernens appetitcenter og påvirke hjernens neuroplasticitet.

"Jeg tror, at de lægemidler, der er på markedet i dag, er den første generation af vægttabsmedicin. Nu har vi udviklet en ny type vægttabsmedicin, der påvirker hjernens plasticitet og ser ud til at være meget effektiv."

Det siger lektor og gruppeleder Christoffer Clemmensen fra Novo Nordisk Foundation Centre for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet, som er seniorforfatter til det nye studie, der er offentliggjort i det prestigefyldte videnskabelige tidsskrift Nature.

I studiet demonstrerer Christoffer Clemmensen og kolleger en ny anvendelse af vægttabshormonet GLP-1. GLP-1 kan bruges som en "trojansk hest" til at levere et specifikt molekyle til hjernen hos mus, hvor det med succes påvirker hjernens plasticitet og fører til vægttab.

"Effekten af GLP-1 i kombination med disse molekyler er meget stærk. I nogle tilfælde taber mus dobbelt så meget vægt som mus behandlet med GLP-1 alene," siger Clemmensen.

Det betyder, at fremtidige patienter kan opnå den samme effekt med en lavere dosis. Desuden kan det nye lægemiddel blive et alternativ for dem, der ikke reagerer godt på eksisterende vægttabsmedicin.

"Vores studier på mus viser bivirkninger svarende til dem, patienter oplever i behandling med nuværende vægttabsmedicin, herunder kvalme. Men fordi lægemidlet er så effektivt, kan vi muligvis sænke doseringen og dermed reducere nogle af bivirkningerne i fremtiden - selvom vi endnu ikke ved, hvordan folk vil reagere på lægemidlet," tilføjer han.

Testningen af det nye vægttabsmiddel er stadig i den såkaldte prækliniske fase, som er baseret på studier med celler og forsøgsdyr. Næste skridt er kliniske forsøg med mennesker.

"Vi ved allerede, at GLP-1-baserede lægemidler kan forårsage vægttab. Det molekyle, vi har knyttet til GLP-1, påvirker det såkaldte glutamaterge neurotransmittersystem, og faktisk tyder andre studier på mennesker på, at denne familie af forbindelser har et betydeligt potentiale for vægttab. Det interessante her er, hvilken effekt vi får, når vi kombinerer disse to forbindelser i ét lægemiddel," understreger Clemmensen.

Lægemidlet skal gennemgå tre faser af kliniske forsøg med mennesker, hvilket kan tage otte år, før lægemidlet er tilgængeligt på markedet, sagde Clemmensen.

Hjernen beskytter overskydende kropsvægt. Clemmensen og hans kolleger blev interesserede i molekyler, der bruges til at behandle kronisk depression og Alzheimers sygdom.

Disse molekyler blokerer en proteinreceptor kaldet NMDA-receptoren, som spiller en nøglerolle i langsigtede ændringer i hjernens forbindelser og har fået videnskabelig opmærksomhed inden for områderne indlæring og hukommelse. Lægemidler, der er rettet mod disse receptorer, styrker og/eller svækker specifikke neurale forbindelser.

"Denne familie af molekyler kan have permanente virkninger på hjernen. Studier har vist, at selv relativt sjældne behandlinger kan føre til varige ændringer i hjernepatologier. Vi ser også molekylære tegn på neuroplasticitet i vores arbejde, men i dette tilfælde i forbindelse med vægttab," forklarer han.

Menneskekroppen udviklede sig til at beskytte en bestemt kropsvægt og fedtmasse. Fra et evolutionært perspektiv var dette sandsynligvis til vores fordel, da det betød, at vi kunne overleve perioder med fødevaremangel. I dag er fødevaremangel ikke et problem i store dele af verden, hvor et stigende antal mennesker er overvægtige.

"I dag har mere end en milliard mennesker verden over et kropsmasseindeks på 30 eller mere. Det gør det stadig vigtigere at udvikle lægemidler, der kan hjælpe med at håndtere denne sygdom og hjælpe kroppen med at opretholde en lavere vægt. Det er et emne, vi bruger meget energi på i vores forskning," siger Clemmensen.

Trojansk hest leverer neuroplasticitetsmodulatorer til appetitregulerende neuroner. Vi ved, at lægemidler baseret på tarmhormonet GLP-1 effektivt målretter den del af hjernen, der er nøglen til vægttab, appetitkontrolcentret.

"Det spændende ved dette nye lægemiddel – på celleniveau – er, at det kombinerer GLP-1 og molekyler, der blokerer NMDA-receptoren. Det bruger GLP-1 som en trojansk hest til udelukkende at levere disse små molekyler til neuroner, der påvirker appetitkontrollen. Uden GLP-1 ville molekyler, der er rettet mod NMDA-receptoren, påvirke hele hjernen og dermed være uspecifikke," siger postdoc Jonas Petersen fra Clemmensens gruppe, som er førsteforfatter af studiet og den kemiker, der syntetiserede molekylerne.

Uspecifikke lægemidler er ofte forbundet med alvorlige bivirkninger, hvilket tidligere er blevet observeret med lægemidler, der anvendes til behandling af forskellige neurobiologiske tilstande.

"Mange hjernesygdomme er vanskelige at behandle, fordi lægemidler skal krydse den såkaldte blod-hjerne-barriere. Mens store molekyler som peptider og proteiner typisk har svært ved at få adgang til hjernen, har mange små molekyler ubegrænset adgang til hele hjernen. Vi brugte GLP-1's specifikke adgang til appetitkontrolcentret i hjernen til at levere et af disse stoffer, som ellers ville være uspecifikt," siger Clemmensen og tilføjer:

"I dette studie fokuserede vi på fedme og vægttab, men dette er faktisk en helt ny tilgang til at levere lægemidler til specifikke dele af hjernen. Så jeg håber, at vores forskning kan bane vejen for en helt ny klasse af lægemidler til behandling af tilstande som neurodegenerative sygdomme eller psykiatriske lidelser."