Forskere har revideret de molekylære mekanismer bag Parkinsons sygdom

Proteinet synuclein, der er ansvarligt for dannelsen af amyloidaflejringer ved Parkinsons sygdom, findes i polymer form i raske celler, og for at danne giftige amyloidaflejringer skal det først forlade de normale proteinkomplekser.

Neurodegenerative sygdomme er normalt forbundet med dannelsen af amyloider - aflejringer af forkert foldet protein i nerveceller. Et proteinmolekyles korrekte funktion afhænger helt af dets rumlige arrangement eller foldning, og forstyrrelser i proteinets tredimensionelle struktur fører normalt til sygdomme af varierende sværhedsgrad. En anden foldningsmetode kan føre til gensidig "klæbning" af proteinmolekyler og dannelse af et sediment, amyloidstrenge, som i sidste ende ødelægger cellen.

Ved Parkinsons sygdom består amyloidaflejringer i neuroner kaldet Lewy-legemer primært af proteinet alfa-synuclein. Man troede længe, at alfa-synuclein findes i raske neuroner i en meget opløselig monomer form, men når dets 3D-struktur forstyrres (for eksempel ved en mutation), begynder dets molekyler at oligomerisere ukontrolleret - klæbe sammen i komplekser og danne amyloidaflejringer.

Forskere ved Brigham and Women's Hospital i Boston og Harvard Medical School siger, at dette er en gammel misforståelse. De mener, at raske celler ikke indeholder enkelte synucleinmolekyler, men snarere store komplekser, der ikke desto mindre er meget opløselige. I denne tilstand er proteinet beskyttet mod ukontrolleret selvadhæsion og udfældning.

Hvordan formåede synuclein at narre det videnskabelige samfund så længe? Som forfatterne skriver i tidsskriftet Nature, er forskerne på en måde selv skyld i det. Synuclein blev behandlet med ekstremt barske metoder i lang tid: et af dets karakteristiske træk er dets modstandsdygtighed over for termisk denaturering og kemiske rengøringsmidler. Det koagulerer eller udfældes ikke, selv når det koges. (Og alle ved, hvad der sker med proteiner, når de koges - kog bare et æg.) I høj grad på grund af dette troede alle, at det i en levende celle eksisterer som letopløselige enkeltmolekyler, der ikke er så lette at få til at oligomerisere og udfælde. Af rent tekniske årsager var det lettere at isolere det fra celler under barske forhold, og derfor blev det altid observeret som enkelte, monomere molekyler, da intermolekylære interaktioner blev forstyrret. Men da forskere forsøgte at udvinde proteinet fra biologisk materiale ved hjælp af mere skånsomme metoder, opdagede de, at synuclein i en sund celle eksisterer som tetramerer eller fire proteinmolekyler, der er forbundet sammen.

Det er også vigtigt, at forskerne brugte humant blod og nerveceller til at isolere og studere synuclein, i stedet for at arbejde med bakterier for at opnå proteinet. Forsøgene viste, at proteinet i tetramerisk form er meget modstandsdygtigt over for aggregering og udfældning: Gennem hele eksperimentet, som varede 10 dage, viste synuclein-tetramerer ikke en tendens til at danne noget amyloidt. Tværtimod begyndte synucleinmonomerer efter blot et par dage at danne karakteristiske klynger, som ved eksperimentets afslutning havde formet sig til ægte amyloidstrenge.

Forskerne konkluderer derfor, at synuclein for at kunne udfældes først skal monomeriseres og efterlade de tetrameriske komplekser. Det betyder, at det er nødvendigt at genoverveje de sædvanlige behandlingsmetoder, der anvendes ved Parkinsons sygdom. Hvis alle bestræbelser tidligere var rettet mod at forhindre polymerisationen af synuclein, er det i lyset af de opnåede resultater nødvendigt at handle stik modsat: at holde proteinet i en "sund" polymertilstand og forhindre molekylerne i at forlade de tetrameriske komplekser, så de ikke har mulighed for tilfældigt at klæbe sammen og danne de berygtede amyloidaflejringer.

[ 1 ], [ 2 ]