Forskere har opdaget en ny måde, hvorpå kræftceller kan dø under kemoterapi

Kemoterapi ødelægger kræftceller. Men den måde, disse celler dør på, ser ud til at være forskellig fra tidligere forståelser. Forskere fra Holland Cancer Institute, ledet af Thein Brummelkamp, har opdaget en helt ny måde at dø af kræftceller på: på grund af Schlafen11-genet.

"Dette er en meget uventet opdagelse. Kræftpatienter er blevet behandlet med kemoterapi i næsten et århundrede, men denne vej til celledød er aldrig blevet observeret før. Hvor og hvornår dette forekommer hos patienter, skal udforskes yderligere. Denne opdagelse kan i sidste ende få konsekvenser for behandlingen af kræftpatienter." De offentliggjorde deres resultater i Science.

Mange kræftbehandlinger beskadiger cellernes DNA. Efter for meget irreversibel skade, kan celler indlede deres egen død. Skolebiologi lærer os, at p53-proteinet tager kontrol over denne proces. P53 medierer reparationen af beskadiget DNA, men igangsætter celleselvmord, når skaden bliver for alvorlig. Dette forhindrer ukontrolleret celledeling og kræftdannelse.

Overraskelse: ubesvaret spørgsmål

Dette lyder som et pålideligt system, men virkeligheden er mere kompleks. "I mere end halvdelen af tumorerne fungerer p53 ikke længere," siger Brummelkamp. "Hovedspilleren p53 spiller ingen rolle der. Så hvorfor dør kræftceller uden p53 stadig, når du beskadiger deres DNA med kemoterapi eller stråling? Til min overraskelse viste det sig at være et ubesvaret spørgsmål."

Hans forskerhold opdagede derefter sammen med kollega Revuen Agamis gruppe en hidtil ukendt måde, hvorpå celler dør efter DNA-skade. I laboratoriet sprøjtede de kemoterapi ind i celler, hvor de omhyggeligt modificerede DNA'et. Brummelkamp siger: "Vi ledte efter en genetisk ændring, der ville gøre det muligt for celler at overleve kemoterapi. Vores gruppe har stor erfaring med selektivt at slukke for gener, som vi fuldt ud kunne anvende her."

En ny storspiller i celledød Ved at slå generne ud, opdagede forskerholdet en ny vej til celledød ledet af genet Schlafen11 (SLFN11). Principal investigator Nicholas Boon sagde: "Når DNA er beskadiget, slukker SLFN11 for cellernes proteinfabrikker: ribosomerne. Dette forårsager enorm stress i disse celler, hvilket fører til deres død. Den nye vej, vi opdagede, omgår p53 fuldstændigt."

SLFN11-genet er ikke nyt inden for kræftforskning. Det er ofte inaktivt i tumorer fra patienter, der ikke reagerer på kemoterapi, siger Brummelkamp. "Vi kan forklare denne sammenhæng nu. Når celler mangler SLFN11, dør de ikke på denne måde som reaktion på DNA-skader. Cellerne vil overleve, og kræften vil fortsætte."

Indvirkning på kræftbehandling

"Denne opdagelse åbner op for mange nye forskningsspørgsmål, hvilket normalt er tilfældet i grundforskning," siger Brummelkamp.

"Vi demonstrerede vores opdagelse i kræftceller dyrket i laboratoriet, men der er mange vigtige spørgsmål tilbage: Hvor og hvornår opstår denne vej hos patienter? Hvordan påvirker dette immunterapi eller kemoterapi? Påvirker det bivirkningerne af kræftbehandling? Hvis denne form for celledød også vil have betydning for patienter, vil denne opdagelse få konsekvenser for kræftbehandling. Dette er vigtige spørgsmål for yderligere undersøgelse."

Sluk for gener, ét ad gangen Mennesker har tusindvis af gener, hvoraf mange har funktioner, vi ikke forstår. For at bestemme vores geners roller udviklede forsker Brummelkamp en metode ved hjælp af haploide celler. Disse celler indeholder kun én kopi af hvert gen, i modsætning til normale celler i vores kroppe, som indeholder to kopier. Håndtering af to kopier kan være svært i genetiske eksperimenter, fordi ændringer (mutationer) ofte kun forekommer i én af dem. Dette gør det vanskeligt at observere virkningerne af disse mutationer.

Sammen med andre forskere har Brummelkamp brugt mange år på at afdække de processer, der er kritiske for sygdom ved hjælp af denne alsidige metode. For eksempel opdagede hans gruppe for nylig, at celler kan producere lipider på en anden måde end hidtil kendt.

De har afsløret, hvordan visse vira, inklusive den dødelige ebola-virus, formår at trænge ind i menneskelige celler. De dykkede ned i kræftcellers modstand mod visse terapier og identificerede proteiner, der virker som bremser på immunsystemet, hvilket har betydning for kræftimmunterapi.

I de seneste år har hans team opdaget to enzymer, der forblev ukendte i fire årtier og som er fundet at være afgørende for muskelfunktion og hjerneudvikling.