Closed-loop-lægemiddelleveringssystem kunne forbedre kemoterapi

Når cancerpatienter får kemoterapi, beregnes doser af de fleste lægemidler ud fra patientens kropsoverflade. Denne indikator estimeres ved hjælp af en ligning, hvori patientens højde og vægt erstattes. Denne ligning blev formuleret i 1916 baseret på data fra kun ni patienter.

Denne forenklede tilgang til dosering tager ikke højde for andre faktorer og kan resultere i, at patienten får ordineret for meget eller for lidt af lægemidlet. Som følge heraf kan nogle patienter opleve overdreven toksicitet eller manglende effektivitet fra deres kemoterapi.

For at forbedre nøjagtigheden af kemoterapidosering har MIT-ingeniører udviklet en alternativ tilgang, der gør det muligt at tilpasse dosis til hver patient. Deres system måler mængden af lægemiddel i patientens krop, og disse data indtastes i controlleren, som kan justere infusionshastigheden i overensstemmelse hermed.

Denne tilgang kan hjælpe med at kompensere for forskelle i lægemiddelfarmakokinetik forårsaget af kropssammensætning, genetisk disposition, kemoterapi-induceret organtoksicitet, interaktioner med andre medikamenter og fødevarer og døgnrytmeudsving i enzymer, der er ansvarlige for at nedbryde kemoterapi-lægemidler, siger forskerne.

"Ved at anerkende fremskridt i forståelsen af, hvordan lægemidler metaboliseres og anvende tekniske værktøjer til at forenkle personlig dosering, tror vi på, at vi kan hjælpe med at transformere sikkerheden og effektiviteten af mange lægemidler," siger Giovanni Traverso, assisterende professor i maskinteknik ved MIT og en gastroenterolog på hospitalet. Brigham and Women's Hospital og seniorforfatter af undersøgelsen.

Louis DeRidder, en MIT-kandidatstuderende, er hovedforfatter af papiret udgivet i Med.

Kontinuerlig overvågning

I denne undersøgelse fokuserede forskerne på et lægemiddel kaldet 5-fluorouracil, som bruges til at behandle kolorektal cancer og andre former for kræft. Lægemidlet administreres normalt over en 46-timers periode, og doseringen bestemmes ved hjælp af en formel baseret på patientens højde og vægt, som giver et estimat af kropsoverfladearealet.

Denne tilgang tager dog ikke højde for forskelle i kropssammensætning, som kan påvirke fordelingen af lægemidlet i kroppen, eller genetiske variationer, der påvirker dets stofskifte. Disse forskelle kan føre til skadelige bivirkninger, hvis der er for meget af stoffet. Hvis lægemidlet ikke er nok, dræber det muligvis ikke tumoren som forventet.

"Personer med samme kropsoverflade kan have meget forskellige højder og vægte, forskellig muskelmasse eller genetik, men så længe højden og vægten i denne ligning giver det samme kropsoverfladeareal, er deres dosis identisk." siger DeRidder, en ph.d.-kandidat i medicinsk ingeniør- og medicinsk fysik-programmet ved Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program.

En anden faktor, der kan ændre mængden af lægemiddel i blodet på ethvert givet tidspunkt, er den cirkadiske udsving af et enzym kaldet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), som nedbryder 5-fluorouracil. Udtrykket af DPD er ligesom mange andre enzymer i kroppen reguleret af en døgnrytme. Nedbrydningen af 5-FU DPD er således ikke konstant, men varierer afhængigt af tidspunktet på dagen. Disse døgnrytmer kan resultere i tidoblede udsving i mængden af 5-fluorouracil i en patients blod i løbet af en infusion.

"Ved at bruge kropsoverfladeareal til at beregne kemoterapidosis ved vi, at to personer kan have helt forskellige toksiciteter end 5-fluorouracil. En patient kan have behandlingscyklusser med minimal toksicitet og derefter en cyklus med frygtelig toksicitet. Noget ændrede sig i, hvordan dette patientmetaboliseret kemoterapi fra den ene cyklus til den næste Vores forældede doseringsmetode fanger ikke disse ændringer, og patienterne lider som følge heraf,” siger Douglas Rubinson, klinisk onkolog ved Dana-Farber Cancer Institute og forfatter til papiret.

En måde at forsøge at kompensere for variationen i kemoterapiens farmakokinetik er en strategi kaldet terapeutisk lægemiddelovervågning, hvor patienten giver en blodprøve i slutningen af en behandlingscyklus. Efter at denne prøve er analyseret for lægemiddelkoncentrationer, kan doseringen om nødvendigt justeres ved starten af den næste cyklus (normalt efter to uger for 5-fluorouracil).

Denne tilgang har vist sig at føre til bedre resultater for patienter, men er ikke blevet brugt i vid udstrækning til kemoterapier såsom 5-fluorouracil.

MIT-forskere ønskede at udvikle en lignende type overvågning, men på en automatiseret måde, der kunne personalisere lægemiddeldosering i realtid, hvilket kunne føre til bedre resultater for patienterne.

I deres lukkede sløjfesystem kan lægemiddelkoncentrationer overvåges kontinuerligt, og denne information bruges til automatisk at justere kemoterapi-lægemiddelinfusionshastigheden for at holde dosis inden for målområdet.

Dette lukkede kredsløb gør det muligt at tilpasse lægemiddeldosering til at tage højde for døgnrytmer af skiftende niveauer af lægemiddelmetaboliserende enzymer, såvel som eventuelle ændringer i patientens farmakokinetik siden sidste behandling, såsom kemoterapi-induceret organtoksicitet.

For at gøre doseringen af kemoterapi mere præcis har MIT-ingeniører udviklet en måde til kontinuerligt at måle mængden af lægemiddel i en patients krop under en timelang infusion. Dette vil hjælpe med at kompensere for forskelle forårsaget af kropssammensætning, genetik, lægemiddeltoksicitet og døgnrytmeudsving. Kilde: Leveret af forskere.

Det nye system udviklet af forskerne, kendt som CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulator), bruger kommercielt tilgængeligt udstyr til hvert trin. Blodprøver tages hvert femte minut og klargøres hurtigt til analyse. Koncentrationen af 5-fluorouracil i blodet måles og sammenlignes med målområdet.

Forskellen mellem målkoncentrationen og den målte koncentration indtastes i kontrolalgoritmen, som derefter justerer infusionshastigheden, hvis det er nødvendigt for at holde dosis inden for det koncentrationsområde, hvor lægemidlet er effektivt og ikke-toksisk.

"Vi har udviklet et system, hvor vi løbende kan måle lægemiddelkoncentrationer og justere infusionshastigheden i overensstemmelse hermed for at opretholde lægemiddelkoncentrationer inden for det terapeutiske vindue," siger DeRidder.

Hurtig justering

I dyreforsøg fandt forskerne ud af, at ved hjælp af CLAUDIA var de i stand til at holde mængden af lægemiddel cirkulerende i kroppen inden for målområdet omkring 45 procent af tiden.

Medikamentniveauer hos dyr, der fik kemoterapi uden CLAUDIA, forblev i gennemsnit kun i målområdet 13 procent af tiden. I denne undersøgelse testede forskerne ikke effektiviteten af lægemiddelniveauer, men opretholdelse af koncentrationer inden for målvinduet menes at resultere i bedre resultater og mindre toksicitet.

CLAUDIA var også i stand til at opretholde dosis af 5-fluorouracil i målområdet, selv når det blev administreret et lægemiddel, der hæmmer DPD-enzymet. Hos dyr behandlet med denne inhibitor uden kontinuerlig overvågning og justering steg 5-fluorouracil-niveauerne op til otte gange.

Til denne demonstration udførte forskerne manuelt hvert trin i processen ved hjælp af hyldeudstyr, men planlægger nu at automatisere hvert trin, så overvågning og dosisjusteringer kan udføres uden menneskelig indgriben.

For at måle lægemiddelkoncentrationer brugte forskerne højtydende væskekromatografi-massespektrometri (HPLC-MS), en teknik, der kan tilpasses til at detektere stort set alle typer lægemidler.

"Vi forestiller os en fremtid, hvor vi kan bruge CLAUDIA til ethvert lægemiddel, der har passende farmakokinetiske egenskaber og kan påvises af HPLC-MS, hvilket muliggør personlig dosering for mange forskellige lægemidler," siger DeRidder.