Mitokondrieforbedring vender proteinakkumulering i aldring og Alzheimers

Det har længe været kendt, at et kendetegn ved Alzheimers sygdom og de fleste andre neurodegenerative sygdomme er dannelsen af uopløselige proteinaggregater i hjernen. Selv under normal aldring uden sygdom ophobes uopløselige proteiner.

Indtil videre har tilgange til behandling af Alzheimers sygdom ikke behandlet proteinuopløselighed som et generelt fænomen, men har fokuseret på et eller to uopløselige proteiner. For nylig afsluttede forskere ved Buck Institute en systematisk undersøgelse af orme, der tegner et komplekst billede af forholdet mellem uopløselige proteiner i neurodegenerative sygdomme og aldring. Derudover viste arbejdet en intervention, der kan vende de toksiske virkninger af aggregater ved at forbedre mitokondriesundheden.

"Vores resultater tyder på, at målretning af uopløselige proteiner kan give en strategi til at forebygge og behandle en række aldersrelaterede sygdomme," sagde Edward Anderton, ph.d., postdoc i Gordon Lithgows laboratorium og en af de første forfattere af undersøgelsen, der er offentliggjort i tidsskriftet GeroScience.

"Vores undersøgelse viser, hvordan opretholdelse af sunde mitokondrier kan bekæmpe proteinophobning forbundet med både aldring og Alzheimers sygdom," sagde Manish Chamoli, ph.d., postdoc i Gordon Lithgow og Julie Andersens laboratorium og en af undersøgelsens førsteforfattere. "Ved at forbedre mitokondriesundheden kan vi potentielt bremse eller vende disse skadelige virkninger og tilbyde nye måder at behandle både aldring og aldersrelaterede sygdomme."

Resultaterne understøtter den gerontologiske hypotese

Den stærke forbindelse mellem uopløselige proteiner, der bidrager til normal aldring, og sygdom, understøtter også et bredere billede af, hvordan aldring og relaterede sygdomme opstår.

"Vi vil argumentere for, at dette arbejde virkelig understøtter gerontologihypotesen om, at der er en fælles vej til både Alzheimers sygdom og selve aldring. Aldring forårsager sygdom, men de faktorer, der fører til sygdom, opstår meget tidligt," sagde Gordon Lithgow, ph.d., Buck-professor, vicepræsident for akademiske anliggender og seniorforfatter af studiet.

Det faktum, at holdet fandt et uopløseligt kerneprotein beriget med adskillige proteiner, som ikke tidligere var blevet overvejet, skaber nye mål for forskning, sagde Lithgow. "På nogle måder rejser det spørgsmålet om, hvorvidt vi bør se på, hvordan Alzheimers ser ud hos meget unge mennesker," sagde han.

Ud over amyloid og tau

Det meste Alzheimer-forskning har indtil videre fokuseret på akkumuleringen af to proteiner: amyloid beta og tau. Men disse uopløselige aggregater indeholder faktisk tusindvis af andre proteiner, sagde Anderton, og deres rolle i Alzheimers var ukendt. Derudover har hans laboratorium og andre observeret, at uopløselige proteiner også akkumuleres under den normale aldringsproces uden sygdom. Disse uopløselige proteiner fra ældre dyr, når de blandes med amyloid beta i et reagensglas, accelererer aggregeringen af amyloid.

Holdet spurgte sig selv, hvad sammenhængen var mellem ophobning af Alzheimers-aggregater og aldring uden sygdommen. Med fokus på amyloid beta brugte de en stamme af den mikroskopiske orm Caenorhabditis elegans, der længe har været brugt i aldringsforskning, som var blevet genetisk modificeret til at producere humant amyloidprotein.

Anderton sagde, at teamet havde mistanke om, at amyloid beta kunne forårsage en vis grad af uopløselighed i andre proteiner. "Vi fandt ud af, at amyloid beta forårsager massiv uopløselighed, selv hos meget unge dyr," sagde Anderton. De fandt ud af, at der er en delmængde af proteiner, der synes at være meget sårbare over for uopløselighed, enten på grund af tilsætning af amyloid beta eller under den normale aldringsproces. De kaldte denne sårbare delmængde for det "kerneuopløselige proteom".

Holdet viste også, at kernen i det uopløselige proteom er fyldt med proteiner, der allerede er blevet forbundet med en række neurodegenerative sygdomme ud over Alzheimers, herunder Parkinsons, Huntingtons og prionsygdomme.

"Vores undersøgelse viser, at amyloid muligvis fungerer som en motor for denne normale aldersrelaterede aggregering," sagde Anderton. "Vi har nu klare beviser, tror jeg for første gang, for at både amyloid og aldring påvirker de samme proteiner på lignende måder. Det er meget muligt en ond cirkel, hvor aldring forårsager uopløselighed, og amyloid beta også forårsager uopløselighed, og de forstærker blot hinanden."

Amyloidproteinet er yderst giftigt for ormene, og teamet ønskede at finde en måde at vende denne toksicitet på. "Fordi hundredvis af mitokondrielle proteiner bliver uopløselige både under aldring og efter amyloid beta-ekspression, tænkte vi, at hvis vi kunne forbedre kvaliteten af mitokondrielle proteiner med en forbindelse, så kunne vi måske vende nogle af de negative virkninger af amyloid beta," sagde Anderton. Det er præcis, hvad de fandt ved hjælp af urolithin A, en naturlig metabolit, der produceres i tarmen, når vi spiser hindbær, valnødder og granatæbler, og som er kendt for at forbedre mitokondriefunktionen: Det forsinkede de toksiske virkninger af amyloid beta betydeligt.

"Det, der var tydeligt ud fra vores data, var mitokondriernes betydning," sagde Anderton. Forfatterne sagde, at én konklusion er, at mitokondriesundhed er afgørende for den generelle sundhed. "Mitokondrier har en stærk forbindelse til aldring. De har en stærk forbindelse til amyloid beta," sagde han. "Jeg tror, at vores er et af de få studier, der viser, at disse proteiners uopløselighed og aggregering kan være en forbindelse mellem de to processer."

"Fordi mitokondrier er så vigtige for alt dette, er én måde at bryde nedbrydningscyklussen på at erstatte beskadigede mitokondrier med nye mitokondrier," sagde Lithgow. "Og hvordan gør man det? Træn og spis en sund kost."