Forbedring af mitokondrier modvirker proteinakkumulering ved aldring og Alzheimers

Det har længe været kendt, at et kendetegn for Alzheimers sygdom og de fleste andre neurodegenerative sygdomme er dannelsen af uopløselige proteinaggregater i hjernen. Selv med normal aldring uden sygdom ophobes uopløselige proteiner.

Hidtil har tilgange til behandling af Alzheimers sygdom ikke taget højde for bidraget fra proteinuopløselighed som et generelt fænomen, men har fokuseret på et eller to uopløselige proteiner. For nylig afsluttede forskere ved Buck Institute en systematisk undersøgelse af orme, der tegner et komplekst billede af sammenhængen mellem uopløselige proteiner i neurodegenerative sygdomme og aldring. Derudover viste arbejdet en intervention, der kunne vende de toksiske virkninger af aggregaterne ved at forbedre mitokondriesundheden.

"Vores resultater tyder på, at målretning mod uopløselige proteiner kan give en strategi til forebyggelse og behandling af forskellige aldersrelaterede sygdomme," sagde Edward Anderton, Ph.D., en postdoc-stipendiat i Gordon Lithgows laboratorium og en af de første forfattere af undersøgelsen offentliggjort i GeroScience-magasinet.

"Vores undersøgelse viser, hvordan opretholdelse af sunde mitokondrier kan bekæmpe proteinaggregering forbundet med både aldring og Alzheimers sygdom," sagde Manish Chamoli, Ph.D., en postdoc-stipendiat i Gordon Lithgows og Julie Andersens laboratorium, og en af de første forfattere af undersøgelsen. "Ved at forbedre mitokondriesundheden kan vi potentielt bremse eller vende disse skadelige virkninger ved at tilbyde nye behandlinger for både aldring og aldersrelaterede sygdomme."

Resultaterne bekræfter den gerontologiske hypotese

Den stærke forbindelse mellem uopløselige proteiner, der bidrager til normal aldring og sygdom, understøtter også et bredere billede af, hvordan aldring og relaterede sygdomme opstår.

"Vi vil påstå, at dette arbejde understøtter den gerontologiske hypotese om, at der er en fælles vej til både Alzheimers sygdom og aldring i sig selv. Aldring forårsager sygdom, men de faktorer, der fører til sygdom, opstår meget tidligt i livet," - sagde Gordon Lithgow, Ph.D., Baca Professor, vicepræsident for akademiske anliggender og seniorforfatter af undersøgelsen.

Det faktum, at holdet opdagede et kerne uopløseligt proteom beriget med adskillige proteiner, som ikke tidligere var blevet overvejet, skaber nye mål for forskning, sagde Lithgow. "På nogle måder rejser det spørgsmålet om, hvorvidt vi skal se på, hvordan Alzheimers sygdom ser ud hos meget unge mennesker," sagde han.

Ud over amyloid og tau

Det meste af forskningen i Alzheimers sygdom har hidtil fokuseret på akkumulering af to proteiner: amyloid beta og tau. Men der er faktisk tusindvis af andre proteiner i disse uopløselige aggregater, sagde Anderton, og deres rolle i Alzheimers sygdom var ukendt. Derudover har deres laboratorium og andre observeret, at der under den normale ældningsproces uden sygdom også forekommer en ophobning af uopløselige proteiner. Disse uopløselige proteiner fra gamle dyr, når de blandes med amyloid beta in vitro, accelererer amyloidaggregering.

Holdet spurgte sig selv, hvad sammenhængen var mellem ophobning af Alzheimers aggregater og aldring uden sygdommen. Med fokus på amyloid beta brugte de en stamme af den mikroskopiske orm Caenorhabditis elegans, som længe har været brugt i aldringsforskning, og som var genetisk modificeret til at producere humant amyloidprotein.

Anderton sagde, at holdet havde mistanke om, at amyloid beta kunne forårsage en vis grad af uopløselighed i andre proteiner. "Vi fandt ud af, at amyloid beta forårsager massiv uopløselighed, selv hos meget unge dyr," sagde Anderton. De fandt ud af, at der er en undergruppe af proteiner, der ser ud til at være meget sårbare over for uopløselighed, enten på grund af tilføjelsen af amyloid beta eller under den normale ældningsproces. De kaldte denne sårbare undergruppe for "kerneuopløselige proteomer."

Teamet demonstrerede også, at kernen af det uopløselige proteom er fyldt med proteiner, der allerede er blevet forbundet med forskellige neurodegenerative sygdomme ud over Alzheimers, herunder Parkinsons, Huntingtons og prionsygdomme.

"Vores undersøgelse tyder på, at amyloid kan fungere som en drivkraft for denne normale aldersrelaterede aggregering," sagde Anderton. "Vi har nu klare beviser, tror jeg for første gang, at både amyloid og aldring påvirker de samme proteiner på lignende måder. Det er meget muligt en ond cirkel, hvor aldring forårsager uopløselighed, og amyloid beta også forårsager uopløselighed, og de forstærker bare hver andet."

Amyloidprotein er meget giftigt for orme, og holdet ønskede at finde en måde at vende denne toksicitet. "Fordi hundredvis af mitokondrielle proteiner bliver uopløselige både under aldring og efter ekspression af amyloid beta, tænkte vi, at hvis vi kunne forbedre kvaliteten af mitokondrielle proteiner med en forbindelse, så kunne vi måske vende nogle af de negative virkninger af amyloid beta," sagde Anderton. Det er præcis, hvad de fandt ved at bruge urolithin A, en naturlig metabolit, der produceres i tarmen, når vi spiser hindbær, valnødder og granatæbler, som er kendt for at forbedre mitokondriefunktionen: det forsinkede markant de toksiske virkninger af amyloid beta.

"Det, der stod klart fra vores data, var vigtigheden af mitokondrier," sagde Anderton. En konklusion, siger forfatterne, er, at mitokondriel sundhed er afgørende for den generelle sundhed. "Mitokondrier har en stærk forbindelse med aldring. De har en stærk forbindelse med amyloid beta," sagde han. "Jeg tror, vores undersøgelse er en af de få, der viser, at uopløseligheden og aggregeringen af disse proteiner kan være en forbindelse mellem de to processer."

"Fordi mitokondrier er så vigtige for alt dette, er en måde at bryde tilbagegangscyklussen på at erstatte beskadigede mitokondrier med nye mitokondrier," sagde Lithgow. "Hvordan gør du dette? Du skal træne og spise en sund kost."