Evolutionære terapier: en ny strategi for kræftbehandling ved hjælp af matematisk modellering

Kræft præsenterer betydelige udfordringer på grund af udvikling af resistens og potentiale for tilbagefald. Resistens kan opstå fra permanente genetiske ændringer i kræftceller eller ikke-genetiske ændringer i kræftcellernes adfærd forårsaget af behandling. Standard kræftbehandling involverer typisk brug af den maksimalt tolererede dosis af et lægemiddel til effektivt at dræbe lægemiddelfølsomme celler. Denne tilgang mislykkes dog ofte på lang sigt, fordi lægemiddelresistente kræftceller kan vokse hurtigere, når alle lægemiddelfølsomme celler er dræbt.

En evolutionær behandlingstilgang, kaldet adaptiv terapi, tilpasser behandlingsdoser eller afbrydelser baseret på individuelle patientresponser. Målet med adaptiv terapi er at opretholde et tilstrækkeligt antal følsomme celler til at kontrollere væksten af resistente celler. Nyere undersøgelser og kliniske forsøg har vist, at adaptiv terapi kan forsinke udviklingen af resistens mere effektivt end standardbehandling.

Det er udfordrende at bestemme dosis og behandlingsafbrydelser for hver patient, fordi kræft er et komplekst, udviklende system, og hver patient er unik. Matematiske modeller kan hjælpe med at udvikle sådanne individualiserede behandlingsstrategier. Faktisk er der udviklet adskillige matematiske modeller for at undersøge virkningen af forskellige behandlingsstrategier på patientresultater. Eksisterende matematiske modeller ignorerer dog ofte virkningen af erhvervet resistens og kræftcellers plasticitet. 'Erhvervet resistens' dækker over forskellige typer resistens, der opstår, ofte på grund af genetiske ændringer. 'Cellulær plasticitet' refererer til kræftcellers evne til at ændre deres fænotyper som reaktion på ændringer i deres mikromiljø, såsom udsving i behandlingsdosis eller seponering af behandlingen.

Et forskerhold ledet af Dr. Kim Eunjung fra Center for Natural Products Informatics Research ved Korea Advanced Institute of Science and Technology (KIST, direktør Oh Sang-rok) udviklede et teoretisk grundlag for kræftbehandlingsstrategier, der tager højde for tumorudvikling. De udviklede en matematisk model til at forudsige tumorudvikling ved at overveje kræftcellers erhvervelse af resistens og deres evne til at ændre fænotypisk adfærd (plasticitet) under behandling. Analyse af deres model afslørede betingelserne for eksistensen af et effektivt doseringsvindue, et doserinterval, der kan opretholde tumorvolumen på et ligevægtspunkt, hvor tumorvolumen forbliver uændret og stabilt.

For nogle tumorer med plasticitet hjælper behandlingsafbrydelser kræftcellerne med at blive følsomme igen og samarbejde med andre følsomme celler for at undertrykke væksten af resistente celler. Forskerholdet foreslog evolutionær doseringsterapi, som involverer behandling i cyklusser bestående af behandlingsafbrydelser, minimale effektive doser og maksimalt tolererede doser. Behandlingsafbrydelser giver plastiske kræftceller mulighed for at genvinde følsomheden, hvorefter den minimale effektive dosis anvendes for at kontrollere tumorvolumen. Den maksimalt tolererede dosis administreres derefter for yderligere at reducere tumorstørrelsen. Denne doseringscyklus kontrollerer effektivt tumorvolumen til et håndterbart niveau. Numeriske simuleringer af de foreslåede strategier anvendt på en patient med melanom illustrerer yderligere disse fund. Resultaterne viser, at evolutionær dosering kan omdirigere tumordynamikken og opretholde tumorstørrelsen under et acceptabelt niveau.

Den udviklede matematiske model kan forudsige det effektive dosisinterval for kræftbehandlingskandidater før kliniske forsøg. Den kan hjælpe med at bestemme de antikræftmæssige virkninger af nye behandlinger og identificere det effektive dosisinterval for hvert lægemiddel. Derudover letter modellen udviklingen af personlige kræftbehandlingsstrategier, der tager højde for tumorens evolutionære dynamik hos hver patient under behandlingen.

Citat: "I den aktuelle undersøgelse fremhævede vi rollen af fænotypisk plasticitet i kræftceller i forbedringen af håndterbarheden af tumorbyrden ved hjælp af cykliske doser af evolutionær behandling," sagde Dr. Kim Yunjung fra Center for Natural Product Informatics Research ved Korea Institute of Science and Technology.

Hun nævnte også planer om at bruge den matematiske model til at designe dyreforsøg og kliniske forsøg med potentielle kræftbekæmpende lægemidler udvundet af naturprodukter med det formål at etablere doseringsregimer, der effektivt kontrollerer tumorbyrden.

Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet ScienceDirect.