Evolutionær terapi: en ny kræftbehandlingsstrategi ved hjælp af matematisk modellering

Kræft giver betydelige udfordringer på grund af udviklingen af resistens og sandsynligheden for tilbagefald. Resistens kan opstå på grund af permanente genetiske ændringer i kræftceller eller ikke-genetiske ændringer i kræftcellernes adfærd forårsaget af behandling. Standard kræftbehandling involverer normalt at bruge den maksimalt tolererede dosis af et lægemiddel til effektivt at dræbe lægemiddelfølsomme celler. Men denne tilgang mislykkes ofte på lang sigt, fordi lægemiddelresistente kræftceller kan vokse hurtigere, når alle lægemiddelfølsomme celler ødelægges.

En evolutionær behandlingstilgang kaldet adaptiv terapi personaliserer behandlingsdosering eller pauser baseret på patientens individuelle reaktioner. Målet med adaptiv terapi er at opretholde et tilstrækkeligt antal følsomme celler til at kontrollere væksten af resistente celler. Nylige undersøgelser og kliniske forsøg har vist, at adaptiv terapi kan forsinke udviklingen af resistens mere effektivt end standardbehandling.

Det er en udfordring at bestemme dosering og behandlingsintervaller for hver patient, fordi kræft er et komplekst system i udvikling, og hver patient er unik. Matematiske modeller kan hjælpe med at udvikle sådanne individualiserede behandlingsstrategier. Faktisk er der udviklet adskillige matematiske modeller for at studere virkningen af forskellige behandlingsstrategier på patientresultater. Imidlertid ignorerer eksisterende matematiske modeller ofte indflydelsen af erhvervet resistens og plasticitet af kræftceller. 'Erhvervet resistens' dækker over forskellige former for resistens, der opstår, ofte på grund af genetiske ændringer. "Celleplasticitet" refererer til cancercellers evne til at ændre deres fænotyper som reaktion på ændringer i deres mikromiljø, såsom udsving i behandlingsdosis eller seponering af behandling.

Et forskerhold ledet af Dr. Yunjung Kim fra Natural Products Informatics Research Center ved Korea Institute of Science and Technology (KIST, direktør Oh Sangrok) har udviklet en teoretisk ramme for kræftbehandlingsstrategier, der tager højde for tumorudvikling. De udviklede en matematisk model til at forudsige tumorudvikling, idet de tog højde for erhvervelsen af resistens af kræftceller og deres evne til at ændre fænotypisk adfærd (plasticitet) under behandlingen. Analyse af deres model afslørede betingelserne for eksistensen af et effektivt doseringsvindue, en række doser, der kan opretholde tumorvolumen ved et ligevægtspunkt, hvor tumorvolumen forbliver konstant og stabil.

For nogle tumorer med plasticitet hjælper pauser i behandlingen kræftceller med at blive lydhøre igen ved at slå sig sammen med andre følsomme celler for at undertrykke væksten af resistente celler. Forskerholdet foreslog evolutionær doseringsterapi, som involverer behandling i cyklusser bestående af behandlingspauser, minimale effektive doser og maksimalt tolererede doser. Afbrydelse af behandlingen giver plastikkræftcellerne mulighed for at genvinde følelsen, hvorefter den mindste effektive dosis påføres for at kontrollere tumorvolumen. Den maksimalt tolererede dosis indgives derefter for yderligere at reducere tumorstørrelsen. Denne doseringscyklus kontrollerer effektivt tumorvolumen på et håndterbart niveau. Numeriske simuleringer af de foreslåede strategier anvendt på en melanompatient illustrerer yderligere disse resultater. Resultaterne viser, at evolutionær dosering kan omdirigere tumordynamikken og holde tumorstørrelsen under acceptable niveauer.

Den udviklede matematiske model kan forudsige det effektive dosisområde for kræftbehandlingskandidater før kliniske forsøg. Det kan hjælpe med at bestemme anticancervirkningerne af nye behandlinger og identificere det effektive dosisområde for hvert lægemiddel. Derudover letter modellen udviklingen af personlige kræftbehandlingsstrategier ved at tage højde for den evolutionære dynamik i hver patients tumor under behandlingen.

Citat: "I den aktuelle undersøgelse fremhævede vi rollen af kræftcellers fænotypiske plasticitet i at forbedre kontrollerbarheden af tumorbyrde gennem cykliske doser af evolutionære behandlinger," sagde Dr. Kim Youngjung fra Natural Products Informatics Research Center ved Korea Institute of Science and Technology.

Hun nævnte også planer om at bruge den matematiske model til at designe dyreforsøg og kliniske forsøg med potentielle kræftlægemidler afledt af naturlige produkter med det formål at etablere doseringsregimer, der effektivt kontrollerer tumorbyrden.

Undersøgelsens resultater blev offentliggjort i ScienceDirect.