Aktivering af medfødt immunitet: en vigtig del af den identificerede mekanisme

Forskere fra LMU har afdækket det komplekse samspil mellem forskellige enzymer omkring den medfødte immunreceptor Toll-lignende receptor 7 (TLR7), som spiller en vigtig rolle i at beskytte vores krop mod virus.

Toll-lignende receptor 7 (TLR7), der er placeret på de dendritiske celler i vores immunsystem, spiller en afgørende rolle i vores naturlige forsvar mod virus. TLR7 genkender enkeltstrenget viralt RNA og andet fremmed RNA og aktiverer frigivelsen af inflammatoriske mediatorer. Dysfunktioner i denne receptor spiller også en nøglerolle i autoimmune sygdomme, hvilket gør forståelsen og ideelt set moduleringen af mekanismen bag TLR7-aktivering endnu vigtigere.

Forskerne, ledet af professor Veit Hornung og Marlene Berouti fra Genetikcenter München og Institut for Biokemi ved LMU, var i stand til at dykke dybere ned i den komplekse aktiveringsmekanisme. Det var kendt fra tidligere studier, at komplekse RNA-molekyler skal klippes, så receptoren kan genkende dem.

Ved hjælp af en række teknologier, lige fra cellebiologi til kryoelektronmikroskopi, har forskere fra LMU afdækket, hvordan enkeltstrenget fremmed RNA behandles for at detektere TLR7. Deres arbejde blev offentliggjort i tidsskriftet Immunity.

Talrige enzymer er involveret i genkendelsen af fremmed RNA

I løbet af evolutionen har immunsystemet specialiseret sig i at genkende patogener ud fra deres genetiske materiale. For eksempel stimuleres den medfødte immunreceptor TLR7 af viralt RNA. Vi kan tænke på viralt RNA som lange strenge af molekyler, der er for store til at blive genkendt som ligander for TLR7. Det er her, nukleaser kommer ind i billedet - molekylære skæreværktøjer, der skærer "RNA-strengen" i små stykker.

Endonukleaser klipper RNA-molekylerne over på midten som en saks, mens exonukleaser kløver strengen fra den ene ende til den anden. Denne proces genererer forskellige RNA-fragmenter, der nu kan binde sig til to forskellige lommer på TLR7-receptoren. Først når begge bindingslommer på receptoren er optaget af disse RNA-stykker, udløses en signalkaskade, der aktiverer cellen og udløser en alarmtilstand.

Grafisk billede. Kilde: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Forskerne fandt ud af, at genkendelse af TLR7 RNA kræver aktiviteten af endonukleasen RNase T2, der virker sammen med exonukleaserne PLD3 og PLD4 (phospholipase D3 og D4). "Selvom det var kendt, at disse enzymer kunne nedbryde RNA," siger Hornung, "har vi nu vist, at de interagerer med og derved aktiverer TLR7."

Balancering af immunforsvaret

Forskerne fandt også, at PLD-exonukleaser spiller en dobbeltrolle i immunceller. I tilfælde af TLR7 har de en proinflammatorisk effekt, mens de i tilfælde af en anden TLR-receptor, TLR9, har en antiinflammatorisk effekt. "Denne dobbeltrolle for PLD-exonukleaser indikerer en fint koordineret balance for at kontrollere korrekte immunresponser," forklarer Berouti.

"Den samtidige stimulering og hæmning af inflammation af disse enzymer kan tjene som en vigtig beskyttelsesmekanisme til at forhindre dysfunktioner i systemet." Hvilken rolle andre enzymer kan spille i denne signalvej, og om de involverede molekyler er egnede som målstrukturer til terapi, vil være genstand for yderligere forskning.