Dannelse og udvikling af moderkagen

Moderkagen er fosterets organ for respiration, ernæring og udskillelse. Den producerer hormoner, der sikrer moderens normale vitale aktivitet og beskytter fosteret mod immunologisk aggression fra moderens side, forhindrer dets afstødning, herunder forhindrer passage af moderens immunglobuliner af klasse G (IgG).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Udvikling af moderkagen

Efter implantation begynder trofoblasten at vokse hurtigt. Fuldstændigheden og dybden af implantationen afhænger af trofoblastens lytiske og invasive kapacitet. Derudover begynder trofoblasten allerede på disse stadier af graviditeten at udskille hCG, PP1-protein og vækstfaktorer. To typer celler isoleres fra den primære trofoblast: cytotrofoblast - det indre lag og syncytiotrofoblast - det ydre lag i form af symplast, og dette lag kaldes "primitive" eller "prævilløse former". Ifølge nogle forskere afsløres den funktionelle specialisering af disse celler allerede i den prævilløse periode. Hvis syncytiotrofoblast er karakteriseret ved invasion i endometriets dybder med skade på væggen af moderens kapillærer og venøse sinusoider, er primitiv cytotrofoblast karakteriseret ved proteolytisk aktivitet med dannelse af hulrum i endometriet, hvor moderens erytrocytter fra de ødelagte kapillærer trænger ind.

I denne periode opstår der således talrige hulrum fyldt med maternelle erytrocytter og sekretion af de ødelagte livmoderkirtler omkring den sunkne blastocyst - dette svarer til det prævilløse eller lakunære stadie af den tidlige placentaudvikling. På dette tidspunkt finder aktiv omstrukturering sted i endodermcellerne, og dannelsen af selve embryoet og ekstraembryonale formationer begynder, dannelsen af fostervands- og blommeblærerne. Proliferationen af primitive cytotrofoblastceller danner cellulære søjler eller primære villi dækket af et lag af syncytiotrofoblast. Fremkomsten af primære villi falder sammen med den første udeblevne menstruation.

På den 12.-13. udviklingsdag begynder de primære villi at transformeres til sekundære. I den 3. udviklingsuge begynder processen med vaskularisering af villi, hvorved de sekundære villi transformeres til tertiære. Villi er dækket af et kontinuerligt lag af syncytiotrofoblast og har mesenkymale celler og kapillærer i stroma. Denne proces udføres langs hele omkredsen af embryonsækken (annulær chorion, ifølge ultralydsdata), men i større grad der, hvor villi kommer i kontakt med implantationsstedet. På dette tidspunkt fører laget af provisoriske organer til, at hele embryonsækken buler ud i livmoderlumen. Således etableres cirkulationen af embryonalt blod ved udgangen af den 1. graviditetsmåned, hvilket falder sammen med begyndelsen af det embryonale hjerteslag. Der sker betydelige ændringer i embryoet, centralnervesystemets rudiment fremkommer, blodcirkulationen begynder - et enkelt hæmodynamisk system er dannet, hvis dannelse er afsluttet i den 5. uge af graviditeten.

Fra 5. til 6. graviditetsuge dannes moderkagen ekstremt intensivt, da den er nødvendig for at sikre embryoets vækst og udvikling, og for at gøre dette er det først og fremmest nødvendigt at skabe moderkagen. Derfor overstiger moderkagens udviklingshastighed i denne periode embryoets udviklingshastighed. På dette tidspunkt når den udviklende syncytiotrofoblast myometriets spiralarterier. Etableringen af uteroplacentar og placenta-embryonal blodgennemstrømning er det hæmodynamiske grundlag for intensiv embryogenese.

Placentas videre udvikling bestemmes af dannelsen af det intervilløse rum. Den prolifererende syncytiotrofoblast-cytotrofoblast beklæder de spiralformede arterier, og de udvikler sig til typiske uteroplacentale arterier. Overgangen til placentacirkulation sker i 7.-10. graviditetsuge og er afsluttet i 14.-16. uge.

Således er graviditetens første trimester en periode med aktiv differentiering af trofoblasten, dannelsen og vaskulariseringen af chorion, dannelsen af placenta og embryoets forbindelse med moderens organisme.

Moderkagen er fuldt dannet på den 70. dag fra ægløsningen. Ved graviditetens afslutning er moderkagens masse V af barnets kropsvægt. Blodgennemstrømningshastigheden i moderkagen er cirka 600 ml/min. Under graviditeten "ældes moderkagen", hvilket ledsages af aflejring af calcium i tarmtottene og fibrin på deres overflade. Aflejring af overskydende fibrin kan observeres ved diabetes mellitus og rhesuskonflikt, hvilket resulterer i, at fosterets ernæring forværres.

Moderkagen er et provisorisk organ i fosteret. I de tidlige udviklingsstadier differentierer dens væv hurtigere end embryoets eget væv. En sådan asynkron udvikling bør betragtes som en hensigtsmæssig proces. Moderkagen skal trods alt sikre adskillelsen af moderens og fosterets blodgennemstrømning, skabe immunologisk immunitet, sikre syntesen af steroider og andre metaboliske behov hos det udviklende foster; det efterfølgende graviditetsforløb afhænger af pålideligheden af dette stadie. Hvis trofoblastinvasionen er utilstrækkelig under dannelsen af moderkagen, vil der dannes en ufuldstændig moderkage - en spontan abort eller en forsinkelse i fosterudviklingen vil forekomme; ved ufuldstændig moderkagedannelse udvikles toksikose i anden halvdel af graviditeten; ved for dyb invasion er placenta accreta mulig osv. Perioden med moderkagen og organogenesen er den vigtigste i graviditetens udvikling. Deres korrekthed og pålidelighed sikres af en række ændringer i moderens krop.

Ved udgangen af tredje og fjerde graviditetsmåned, sammen med den intensive vækst af villi i implantationsområdet, begynder degenerationen af villi udenfor det. Da de ikke får tilstrækkelig ernæring, udsættes de for pres fra den voksende fostersæk, mister epitel og bliver sklerotiske, hvilket er et stadie i dannelsen af en glat chorion. Et morfologisk træk ved placentadannelsen i denne periode er fremkomsten af en mørk villi af cytotrofoblast. Mørke cytotrofoblastceller har en høj grad af funktionel aktivitet. Et andet strukturelt træk ved villistroma er kapillærernes tilgang til epiteldækket, hvilket muliggør en acceleration af stofskiftet på grund af en reduktion i epitel-kapillærafstanden. I den 16. graviditetsuge udlignes placentas og fosterets masse. Derefter overtager fosteret hurtigt placentas masse, og denne tendens fortsætter indtil slutningen af graviditeten.

I den 5. måned af graviditeten forekommer den anden bølge af cytotrofoblastinvasion, hvilket fører til udvidelse af spiralarteriernes lumen og en stigning i volumenet af uteroplacental blodgennemstrømning.

Ved 6-7 måneders drægtighed sker der yderligere udvikling til en mere differentieret type, og den høje syntetiske aktivitet af syncytiotrofoblasten og fibroblasterne i stroma af celler omkring villikapillærerne opretholdes.

I graviditetens tredje trimester øges moderkagens masse ikke signifikant; den gennemgår komplekse strukturelle ændringer, der gør det muligt for den at imødekomme fosterets stigende behov og dens betydelige stigning i masse.

Den største stigning i placentamassen ses i den 8. måned af graviditeten. Der er komplikationer i strukturen af alle placentakomponenter, betydelig forgrening af villi med dannelsen af katyledoner.

I den 9. måned af graviditeten ses en afmatning i væksthastigheden af placentamassen, som yderligere forstærkes ved 37-40 uger. Der ses en tydelig lobulær struktur med en meget kraftig intervilløs blodgennemstrømning.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Proteinhormoner fra placenta, decidua og føtalmembraner

Under graviditeten producerer moderkagen vigtige proteinhormoner, som hver især svarer til et specifikt hypofyse- eller hypothalamushormon og har lignende biologiske og immunologiske egenskaber.

Proteinhormoner under graviditet

Proteinhormoner produceret af placenta

Hypothalamuslignende hormoner

• gonadotropinfrigivende hormon
• kortikotropinfrigivende hormon
• thyrotropinfrigivende hormon
• somatostatin

Hypofyselignende hormoner

• humant choriongonadotropin
• placentalaktogen
• humant chorionkortikotropin
• adrenokortikotropisk hormon

Vækstfaktorer

• insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1)
• epidermal vækstfaktor (EGF)
• blodpladeafledt vækstfaktor (PGF)
• fibroblastvækstfaktor (FGF)
• transformerende vækstfaktor P (TGFP)
• inhibin
• aktivin

Cytokiner

• interleukin-1 (il-1)
• interleukin-6 (il-6)
• kolonistimulerende faktor 1 (CSF1)

Graviditetsspecifikke proteiner

• beta1,-glykoprotein (SP1)
• eosinofil basisk protein pMBP
• opløselige proteiner PP1-20
• membranbindende proteiner og enzymer

Proteinhormoner produceret af moderen

Deciduelle proteiner

• prolaktin
• afslapning
• insulinlignende vækstfaktorbindende protein 1 (IGFBP-1)
• interleukin 1
• kolonistimulerende faktor 1 (CSF-1)
• progesteron-associeret endometrisk protein

Hypofysens tripelhormoner svarer til humant choriongonadotropin (hCG), humant chorionsomatomammotropin (HS), humant chorionthyrotropin (HT) og placentacorticotropin (PCT). Placenta producerer peptider svarende til ACTH, samt frigivende hormoner (gonadotropinfrigivende hormon (GnRH), corticotropinfrigivende hormon (CRH), thyrotropinfrigivende hormon (TRH) og somatostatin) svarende til de hypothalamiske. Det menes, at denne vigtige funktion af placenta styres af hCG og adskillige vækstfaktorer.

Humant choriongonadotropin er et graviditetshormon, et glykoprotein, der i sin virkning ligner LH. Ligesom alle glykoproteiner består det af to kæder, alfa og beta. Alfa-underenheden er næsten identisk med alle glykoproteiner, og beta-underenheden er unik for hvert hormon. Humant choriongonadotropin produceres af syncytiotrophoblasten. Genet, der er ansvarligt for syntesen af alfa-underenheden, er placeret på kromosom 6, for beta-underenheden af LH er der også ét gen på kromosom 19, mens der for beta-underenheden af hCG er 6 gener på kromosom 19. Måske forklarer dette det unikke ved beta-underenheden af hCG, da dens levetid er cirka 24 timer, mens levetiden for betaLH ikke er mere end 2 timer.

Humant choriongonadotropin er resultatet af interaktionen mellem kønshormoner, cytokiner, frigivende hormoner, vækstfaktorer, inhibin og activin. Humant choriongonadotropin fremkommer på den 8. dag efter ægløsning, dagen efter implantation. Humant choriongonadotropin har adskillige funktioner: det understøtter udviklingen og funktionen af det gule legeme under graviditeten op til 7 uger, deltager i produktionen af steroider hos fosteret, DHEAS i den føtale zone af binyrerne og testosteron i testiklerne hos det mandlige foster, og deltager i dannelsen af fosterets køn. Ekspression af det humane choriongonadotropin-gen er blevet påvist i føtalt væv: nyrer, binyrer, hvilket indikerer humant choriongonadotropins deltagelse i udviklingen af disse organer. Det menes, at det har immunsuppressive egenskaber og er en af hovedkomponenterne i serums "blokerende egenskaber", der forhindrer afstødning af fosteret, som er fremmed for moderens immunsystem. Humane choriongonadotropinreceptorer findes i myometriet og myometriumkarrene, hvilket tyder på, at humant choriongonadotropin spiller en rolle i reguleringen og vasodilatationen af livmoderen. Derudover udtrykkes humane choriongonadotropinreceptorer i skjoldbruskkirtlen, hvilket forklarer humant choriongonadotropins skjoldbruskkirtelstimulerende aktivitet.

Det maksimale niveau af humant choriongonadotropin observeres i 8-10 uger af graviditeten (100.000 IE), derefter falder det langsomt og er 10.000-20.000 IE/l i 16 uger og forbliver på dette niveau indtil 34 uger af graviditeten. Ved 34 uger bemærker mange en anden top af humant choriongonadotropin, hvis betydning er uklar.

Placentalaktogen (undertiden kaldet chorionsomato-mammotropin) har biologiske og immunologiske ligheder med væksthormon, syntetiseret af syncytiotrofoblast. Hormonets syntese begynder i implantationsøjeblikket, og dets niveau stiger parallelt med placentas masse og når et maksimalt niveau ved 32. graviditetsuge. Den daglige produktion af dette hormon ved graviditetens afslutning er mere end 1 g.

Ifølge Kaplan S. (1974) er placentalaktogen det primære stofskiftehormon, der forsyner fosteret med et nærende substrat, hvis behov stiger med graviditetens fremskridt. Placentalaktogen er en insulinantagonist. Ketonstoffer er en vigtig energikilde for fosteret. Øget ketogenese er en konsekvens af nedsat insulineffektivitet under påvirkning af placentalaktogen. I denne henseende falder glukoseudnyttelsen hos moderen, hvorved en konstant tilførsel af glukose til fosteret sikres. Derudover sikrer et øget niveau af insulin i kombination med placentalaktogen øget proteinsyntese og stimulerer produktionen af IGF-I. Der er kun lidt placentalaktogen i fosterets blod - 1-2% af dets mængde i moderen, men det kan ikke udelukkes, at det direkte påvirker fosterets stofskifte.

"Humant chorionvæksthormon" eller "væksthormon"-varianten produceres af syncytiotrofoblasten, bestemmes kun i moderens blod i andet trimester og stiger op til 36 uger. Det menes, at det, ligesom placentalaktogen, deltager i reguleringen af IGFI-niveauer. Dets biologiske virkning ligner placentalaktogens.

Placenta producerer et stort antal peptidhormoner, der minder meget om hormonerne i hypofysen og hypothalamus - humant chorionthyrotropin, humant chorionadrenokortikotropin og humant choriongonadotropinfrigivende hormon. Disse placentafaktorers rolle er endnu ikke fuldt ud forstået; de kan virke parakrin og have samme effekt som deres hypothalamiske og hypofysære analoger.

I de senere år har der i litteraturen været stor opmærksomhed på placentalt kortikotropinfrigivende hormon (CRH). Under graviditet stiger CRH i plasma ved fødslen. CRH i plasma er bundet til CRH-bindende protein, hvis niveau forbliver konstant indtil de sidste uger af graviditeten. Derefter falder niveauet kraftigt, og i forbindelse med dette stiger CRH betydeligt. Dets fysiologiske rolle er ikke helt klar, men hos fosteret stimulerer CRH niveauet af ACTH og bidrager derigennem til steroidogenese. Det antages, at CRH spiller en rolle i at igangsætte fødsel. Receptorer for CRH er til stede i myometriet, men ifølge virkningsmekanismen bør CRH ikke forårsage sammentrækninger, men afslapning af myometriet, da CRH øger cAMP (intracellulær cyklisk adenosinmonofosfat). Det antages, at isoformen af CRH-receptorer eller fænotypen af det bindende protein ændrer sig i myometriet, hvilket gennem stimulering af fosfolipase kan øge niveauet af intracellulært calcium og derved provokere myometriets kontraktile aktivitet.

Ud over proteinhormoner producerer moderkagen et stort antal vækstfaktorer og cytokiner. Disse stoffer er nødvendige for fosterets vækst og udvikling og immunforholdet mellem moder og foster, hvilket sikrer opretholdelse af graviditeten.

Interleukin-1beta produceres i decidua, kolonistimulerende faktor 1 (CSF-1) produceres i decidua og i placenta. Disse faktorer deltager i føtal hæmatopoiese. Interleukin-6, tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-1beta produceres i placenta. Interleukin-6 og TNF stimulerer produktionen af choriongonadotropin, og insulinlignende vækstfaktorer (IGF-I og IGF-II) deltager i graviditetens udvikling. Undersøgelsen af vækstfaktorers og cytokiners rolle åbner en ny æra i studiet af endokrine og immunologiske relationer under graviditet. Et fundamentalt vigtigt graviditetsprotein er insulinlignende vækstfaktorbindende protein (IGFBP-1beta). IGF-1 produceres af placenta og regulerer overførslen af næringssubstrater gennem placenta til fosteret og sikrer dermed fosterets vækst og udvikling. IGFBP-1 produceres i decidua, og ved at binde IGF-1 hæmmer det fosterets udvikling og vækst. Fostervægt og udviklingshastigheder korrelerer direkte med IGF-1 og omvendt med lGFBP-1.

Epidermal vækstfaktor (EGF) syntetiseres i trofoblasten og er involveret i differentieringen af cytotrofoblast til syncytiotrofoblast. Andre vækstfaktorer, der udskilles i placenta, omfatter: nervevækstfaktor, fibroblastvækstfaktor, transformerende vækstfaktor og blodpladeafledt vækstfaktor. Inhibin og activin produceres i placenta. Inhibin bestemmes i syncytiotrofoblasten, og dens syntese stimuleres af placentaprostaglandinerne E og F2.

Virkningen af placenta-inhibin og -activin ligner virkningen af ovarie-inhibiner. De deltager i produktionen af GnRH, hCG og steroider: activin stimulerer, og inhibin hæmmer deres produktion.

Placental og decidual activin og inhibin optræder tidligt i graviditeten og synes at være involveret i embryogenese og lokale immunresponser.

Blandt graviditetsproteinerne er det mest kendte SP1 eller beta1-glykoprotein eller trofoblastspecifikt beta1-glykoprotein (TSBG), som blev opdaget af Yu.S. Tatarinov i 1971. Dette protein stiger under graviditet ligesom placentalaktogen og afspejler trofoblastens funktionelle aktivitet.

Eosinofilt basisk protein pMBP - dets biologiske rolle er uklar, men analogt med dette proteins egenskaber hos eosinofiler antages det, at det har en afgiftende og antimikrobiel effekt. Det er blevet foreslået, at dette protein påvirker livmoderens kontraktilitet.

Opløselige placentaproteiner omfatter en gruppe proteiner med forskellige molekylvægte og biokemiske sammensætninger af aminosyrer, men med fælles egenskaber - de findes i placenta, i placenta-føtal blodbanen, men udskilles ikke i moderens blod. Der er i øjeblikket 30 af dem, og deres rolle er primært at sikre transport af stoffer til fosteret. Den biologiske rolle af disse proteiner undersøges intensivt.

I mor-placenta-foster-systemet er det af stor betydning at sikre blodets reologiske egenskaber. Trods den store kontaktflade og den langsomme blodgennemstrømning i det intervilløse rum, dannes der ikke tromboser i blodet. Dette forhindres af et kompleks af koagulerende og antikoagulerende midler. Hovedrollen spilles af thromboxan (TXA2), der udskilles af moderens blodplader - en aktivator af moderens blodkoagulation, samt thrombinreceptorer på syncytiotrofoblastens apikale membraner, der fremmer omdannelsen af moderens fibrinogen til fibrin. I modsætning til koaguleringsfaktorerne er der et antikoagulerende system, herunder annexiner V på overfladen af syncytiotrofoblastmikrovilli, ved grænsen mellem moderens blod og villiepitelet; prostacyclin og nogle prostaglandiner (PG12 og PGE2), som udover vasodilatation har en antitrombocyteffekt. En række andre faktorer med antitrombocytegenskaber er også blevet identificeret, og deres rolle er endnu ikke undersøgt.

Typer af moderkager

Marginal tilhæftning - navlestrengen hæfter sig til moderkagen fra siden. Vestibulær tilhæftning (1%) - navlestrengskarrene passerer gennem de syncytiokapillære membraner, før de hæfter sig til moderkagen. Når sådanne kar brister (som i tilfældet med karrene i placenta previa), opstår der blodtab fra fosterets kredsløbssystem. En accessorisk moderkage (placenta succenturia) (5%) er en ekstra lobulus, der er placeret separat fra hovedmoderkagen. Hvis en ekstra lobulus tilbageholdes i livmoderen, kan der udvikles blødning eller sepsis i perioden efter fødslen.

Membranøs placenta (placenta membranacea) (1/3000) er en tyndvægget sæk, der omgiver fosteret og dermed optager det meste af livmoderhulen. En sådan placenta, der er placeret i den nedre del af livmoderen, disponerer for blødning i prænatalperioden. Den adskiller sig muligvis ikke i fosterperioden under fødslen. Placenta accreta er en unormal adhæsion af hele eller en del af placenta til livmodervæggen.

Placenta prævia

Moderkagen ligger i den nedre del af livmoderen. Placenta previa er forbundet med tilstande som en for stor moderkage (f.eks. tvillinger); livmodermisdannelser og fibromer; og livmoderskade (flerfødsler, nylig operation inklusive kejsersnit). Fra 18 uger og fremefter kan ultralyd visualisere lavtliggende moderkager; de fleste af disse flytter sig til en normal position ved fødslens begyndelse.

Ved type I når moderkagens kant ikke den indre åbning; ved type II når den, men dækker ikke den indre åbning indefra; ved type III er den indre åbning kun dækket indefra af moderkagen, når livmoderhalsen er lukket, men ikke når den er udvidet. Ved type IV er den indre åbning fuldstændigt dækket indefra af moderkagen. Klinisk manifestation af en placentas placeringsanomali kan være blødning i prænatalperioden (anterpartum). Overstrækning af moderkagen, når det overstrakte nedre segment er kilden til blødning, eller manglende evne af fosterhovedet til at sætte sig ind (med en høj position af den præsenterende del). De største problemer i sådanne tilfælde er relateret til blødning og fødselsmetoden, da moderkagen forårsager obstruktion af livmoderåbningen og kan løsne sig under fødslen eller danne en akkumulering (i 5% af tilfældene), især efter et tidligere kejsersnit (mere end 24% af tilfældene).

Test til vurdering af placentafunktion

Placenta producerer progesteron, humant choriongonadotropin og humant placentalaktogen; kun sidstnævnte hormon kan give information om placentas helbred. Hvis koncentrationen er under 4 μg/ml efter 30 ugers graviditet, tyder dette på nedsat placentafunktion. Fosterets/placentasystemets helbred overvåges ved at måle den daglige udskillelse af totale østrogener eller østriol i urinen eller ved at bestemme østriol i blodplasmaet, da pregnenolon syntetiseret af placenta efterfølgende metaboliseres af binyrerne og fosterets lever og derefter igen af placenta til syntese af østriol. Indholdet af østradiol i urin og plasma vil være lavt, hvis moderen har alvorlig leversygdom eller intrahepatisk kolestase eller tager antibiotika; hvis moderen har nedsat nyrefunktion, vil niveauet af østradiol i urinen være lavt, og det vil være forhøjet i blodet.