Bakterielle årsager til graviditetssvigt

Ud over virusinfektion spiller bakteriel infektion og bakterie-virus-forbindelser en betydelig rolle i afbrydelse af graviditet.

I de senere år er der blevet offentliggjort studier, der viser rollen af forstyrrelser i den normale mikroflora i kønsorganerne i forbindelse med for tidlig graviditetsafbrydelse. Ved sporadisk abort er infektion den hyppigste årsag til abort, især i andet og tredje trimester af graviditeten. Chorioamnionitis er normalt et resultat af en ascenderende infektion, som er mere typisk for andet trimester af graviditeten. Infektion kan påvirke fosteret direkte og muligvis skyldes aktiveringen af proinflammatoriske cytokiner, der har en cytotoksisk effekt. Abort kan være forbundet med hypertermi, forhøjede prostaglandinniveauer og for tidlig bristning af fosterets blære på grund af mikrobielle proteaser.

Hvad angår habetidig abort, rejser infektionens rolle mange kontroversielle spørgsmål, og mange mener, at infektion ved habetidig abort ikke spiller en så stor rolle som ved sporadisk abort. I de senere år har mange undersøgelser dog vist den vigtige rolle, som infektion spiller ved habetidig abort.

Bakteriel vaginose findes hos næsten halvdelen af kvinder med habituelle spontanabort af infektiøs oprindelse.

Ifølge mange forskere findes klamydial infektion hos henholdsvis 57,1 % og 51,6 % af kvinder med spontan abort. Det foreslås at screene kvinder, der planlægger graviditet, for tilstedeværelsen af klamydia. Ifølge nogle forfattere sker klamydias virkning gennem inflammatoriske cytokiner. De fleste forskere mener dog, at klamydial infektion er mere almindelig hos patienter med infertilitet end hos patienter med spontan abort.

Ifølge mange forfattere er gruppe B-streptokokker ofte forbundet med fostervæksthæmning og påvises periodisk i cervixkulturer hos 15-40% af gravide kvinder. Infektion kan resultere i for tidlig bristning af hinderne, for tidlig fødsel, chorioamnionitis og bakteriel postpartum endometritis. Sygdomme hos nyfødte forekommer hos 1-2% af inficerede mødre. Nyfødte, især for tidligt fødte babyer, udvikler sygdomme forårsaget af gruppe B-streptokokker - lungebetændelse, meningitis, sepsis, som er meget alvorlige.

Ifølge de fleste forskere er spontan abort ikke karakteriseret ved en monoinfektion, men ved en kombineret urogenital infektion, som ofte forekommer i en subklinisk form, hvilket gør den vanskelig at opdage.

For at afklare opportunistiske mikroorganismers rolle i opståen af spontan abort, udførte vi sammen med mikrobiologilaboratoriet en bred vifte af artsidentifikation af mikroorganismer (repræsentanter for opportunistiske arter af saprofytter, patogener) af vaginal mikrocenosen, livmoderhalsen og endometriet uden for graviditeten hos tre grupper af kvinder: med habituel spontan abort af tydelig infektiøs genese (chorioamnionitis, endometritis, inficeret foster), med ikke-udviklende graviditet uden tydelige tegn på infektion og hos raske, fertile kvinder.

Mikrobiologiske undersøgelser af endometriebåndsskrabninger hos kvinder i tre grupper viste, at asymptomatisk persistens af mikroorganismer i endometriet blev påvist hos 67,7% af kvinder med infektiøs abortgenese, hos 20% af kvinder med en historie med ikke-udviklende graviditet og ikke blev påvist i kontrolgruppen. Mere end 20 typer opportunistiske mikroorganismer blev påvist i endometriet. I alt 129 stammer blev isoleret, herunder obligate anaerober, som tegnede sig for 61,4% (bakteroides, eubakterier, peptostreptokokker osv.), mikroaerofiler - 31,8% (genitale mykoplasmer og diftheroider var mest udbredte) og fakultative anaerober - 6,8% (gruppe D, B streptokokker, epidermale stafylokokker). Kun 7 kvinder havde monokulturer, mens resten havde associationer af 2-6 typer mikroorganismer. Kvantitativ vurdering af mikroorganismevækst viste, at massiv såning (10³ ^- 10³ ^CFU /ml) af endometriet kun forekom hos 6 ud af 50 kvinder med positive endometriedyrkningsresultater. Alle disse kvinder havde aerobe-anaerobe associationer og mykoplasmer med en overvægt af coliforme bakterier eller gruppe D-streptokokker. Disse patienter havde den mest belastede anamnese med hensyn til antallet af spontane aborter. Hos de resterende kvinder lå mængden af mikroflora i endometriet inden for intervallet 10² ^- 5x10³ ^CFU /ml endometriehomogenat.

En klar sammenhæng mellem tilstedeværelsen af mikroorganismer i endometriet og morfologiske ændringer i endometriets struktur blev fastslået. Histologisk verifikation af diagnosen "kronisk endometritis" blev udført, da infiltrater bestående hovedsageligt af lymfocytter, plasmaceller samt histocytter og neutrofiler blev detekteret i endometriestromaen opnået i fase I af menstruationscyklussen, hvilket stemmer overens med litteraturdataene. Histologiske tegn på en kronisk inflammatorisk proces blev fundet hos 73,1% af de undersøgte kvinder i hovedgruppen og hos 30,8% af kvinderne i sammenligningsgruppen og blev ikke detekteret hos kvinder i kontrolgruppen.

Ved sammenligning af resultaterne af parallel histologisk og mikrobiologisk undersøgelse af endometriet opnået i den første fase af menstruationscyklussen blev det konstateret, at i tilfælde af isolering af mikroorganismer fra endometriet blev der påvist histologiske tegn på inflammation i 86,7% af tilfældene. Samtidig blev der ved en histologisk diagnose af kronisk endometritis fundet sterile endometriekulturer hos 31,6% af kvinderne. Disse resultater indikerer på den ene side den ledende rolle, som opportunistiske mikroorganismer spiller i den vedvarende inflammatoriske proces i endometriet, og på den anden side vores ufuldstændige påvisning af de forårsagende agenser for kronisk endometritis, primært tilsyneladende på grund af viral og klamydial ætiologi, da cirka 1/3 af de verificerede histologiske diagnoser af kronisk endometritis ikke blev bekræftet ved isolering af patogenet.

Derudover blev det konstateret, at med persistensen af mikroorganismer i endometriet havde 70% af kvinderne manifestationer af dysbiose i den vaginale mikrocenos. Samtidig opfyldte sammensætningen af den vaginale mikrocenos kriterierne for normen hos det overvældende flertal af patienterne (73,3%) i gruppen af kvinder med sterile endometriekulturer.

Dysbiotiske manifestationer i vaginal mikrocenose består af et kraftigt fald i mængden af laktoflora, dominansen af mikroorganismer som gardnerella, bacteroides, fusobakterier, vibrios, dvs. i denne gruppe af kvinder dominerede den obligate anaerobe komponent i den vaginale mikroflora, mens i gruppen af kvinder med sterile endometriekulturer var den ledende komponent i den vaginale mikrocenose laktobaciller.

Hvad angår mikrofloraen i livmoderhalskanalen, var sterile udflådskulturer relativt sjældne i begge grupper (hos 8 % og 37,8 % af kvinderne i hoved- og sammenligningsgruppen, men statistisk signifikant sjældnere i hovedgruppen af kvinder). I tilfælde, hvor der påvises mikroorganismevækst i livmoderslimhinden hos kvinder i hovedgruppen, er forbindelser mellem flere bakteriearter signifikant mere almindelige. Sådanne førende patogener af purulent-inflammatoriske processer som Escherichia, Enterokokker, genitale mykoplasmer og obligate anaerober (bakteroider, peptostreptokokker) findes 4 gange oftere i livmoderhalskanalen hos kvinder med persistens af mikroorganismer i endometriet. Gardnerella, Mobiluncus og Clostridia blev kun fundet i livmoderhalskanalen hos patienter med persistens af mikroorganismer i endometriet.

Udviklingen af dysbiotiske processer i mikrocenosen i de nedre kønsorganer er det førende patogenetiske led i mekanismen for ascenderende infektion i endometriet, især hos patienter med istmisk-cervikal insufficiens. I betragtning af at sammensætningen af den vaginale mikrocenos er en hormonafhængig tilstand, kan et fald i niveauet af vaginal koloniseringsresistens være forbundet med hormoninsufficiens, hvilket forekom hos de fleste af vores patienter.

Nyere undersøgelser har vist, at den lokale immunitet ændrer sig på baggrund af kronisk endometritis. Hvis der i endometriet hos raske kvinder uden for graviditeten er ubetydelige mængder af B-, T-, NK-celler og makrofager, så er der ved kronisk endometritis en skarp aktivering af cellulære og humorale inflammatoriske reaktioner på lokalt niveau. Dette udtrykkes i en stigning i leukocytinfiltration af endometriet, antallet af T-lymfocytter, NK-celler og makrofager samt en kraftig stigning i IgM-, IgA- og IgG-titre. Aktivering af lokale immunreaktioner kan føre til forstyrrelse af placentationen, invasion og udvikling af chorion og i sidste ende til graviditetsafbrydelse, hvis det sker på baggrund af kronisk endometritis.

Ved langvarig virus-bakteriel infektion kan det føre til en ændring i antigenstrukturen i inficerede celler på grund af de faktiske inficerede antigener, der er inkluderet i strukturen af overflademembraner, og dannelsen af nye cellulære antigener, der bestemmes af det cellulære genom. I dette tilfælde udvikles en immunrespons på heterogeniserede autoantigener, hvilket fører til forekomsten af autoantistoffer, som på den ene side har en destruktiv virkning på selve kroppens celler, men på den anden side er en beskyttende reaktion, der sigter mod at opretholde homeostase. Autoimmune reaktioner og virus-bakteriel kolonisering af endometriet er blandt de mest almindelige ætiologiske faktorer, der forårsager udviklingen af den kroniske form for DIC-syndrom.

I tilfælde af graviditet kan autoimmune reaktioner og aktivering af infektion føre til udvikling af dissemineret intravaskulær koagulation, forekomst af lokal mikrotrombose i placentaområdet med dannelse af infarkter efterfulgt af placentaabruption.

Således fører kronisk blandet virus-bakteriel infektion hos patienter med sædvanlig spontan abort, der vedvarer i kroppen i lang tid og forbliver asymptomatisk, til aktivering af hæmostasen og immunsystemet på lokalt niveau, som er direkte involveret i processerne med død og afstødning af ægget.

Ved kronisk endometritis under graviditetsprocessen kan immunsystemet, der er evolutionært fast besluttet på at genkende og eliminere fremmede antigener, forårsage en utilstrækkelig reaktion fra moderens krop på graviditetens udvikling.

Nyere undersøgelser har vist, at hos mere end 60 % af kvinder med habituel spontan abort producerer blodlegemer (lymfokiner og monocytter) efter inkubation med trofoblastceller in vitro opløselige faktorer, der har en toksisk effekt på processerne for embryonal og trofoblastudvikling. Hos kvinder med intakt reproduktiv funktion, og hos hvem spontan abort var forårsaget af genetiske eller anatomiske årsager, opdages dette fænomen ikke. Biokemisk forskning har vist, at de embryotoksiske egenskaber tilhører cytokiner produceret af CD4+ celler af type 1 og især interferon.

Interferonsystemet blev dannet i fylogenesen samtidig med immunsystemet, men det adskiller sig fra sidstnævnte. Hvis immunsystemet har til formål at opretholde kroppens proteinmiljøs konstante funktion, er dets funktion at genkende og ødelægge fremmede substrater, der er trængt ind i kroppen, herunder vira og bakterier, så beskytter interferon kroppen mod spredning af fremmed genetisk information og sit eget genetiske materiale mod destruktive virkninger. I modsætning til immunsystemet har interferonsystemet ikke specialiserede organer og celler. Det findes i hver celle, da hver celle kan inficeres og skal have et system til at genkende og eliminere fremmed genetisk information, herunder virale nukleinsyrer.

Afhængigt af produktionskilden opdeles interferoner i

• Type I - ikke-immun (dette inkluderer α-IFN og beta-IFN). Denne type interferon produceres af alle nukleare celler, inklusive ikke-immunkompetente;
• Type II - immun - y-IFN - dens produktion er en funktion af immunkompetente celler og realiseres i processen med immunrespons.

Hver type interferon har sit eget gen. Interferongener er lokaliseret på kromosom 21 og 5. Normalt er de i en undertrykt tilstand, og induktion er nødvendig for deres aktivering. IFN, der udskilles som følge af induktion, frigives af cellerne i blodet eller den omgivende intercellulære væske. Oprindeligt troede man, at interferons primære biologiske rolle var dets evne til at skabe en immunitetstilstand over for virusinfektion. Det er nu blevet fastslået, at interferons effekt er meget bredere. De aktiverer cellulær immunitet ved at forstærke cytotoksiciteten af naturlige dræbere, fagocytose, antigenpræsentation og ekspression af histokompatibilitetsantigener, aktivering af monocytter og makrofager osv. Interferons antivirale effekt er forbundet med dets induktion af syntesen af to enzymer inde i cellen - proteinkinase og 2-5'-oligoadenylatsyntetase. Disse to enzymer er ansvarlige for at inducere og opretholde en immunitetstilstand over for virusinfektion.

Selvom interferonsystemet ikke forhindrer en viruspartikels indtrængen i kroppen, begrænser det kraftigt dens spredning. Samtidig kan interferons antiproliferative og immunmodulerende virkninger bidrage væsentligt til implementeringen af interferons antivirale virkning. Interferonsystemet kan blokere proliferationen af virusinficerede celler og samtidig konfigurere næsten alle led i immunsystemet til at eliminere patogenet. Sådan er interaktionen mellem immunsystemet og interferonsystemet forbundet. I dette tilfælde er interferon den første forsvarslinje mod virussen, og immunsystemet træder i kraft lidt senere. Afhængigt af interferondosis påvirker det produktionen af antistoffer fra B-celler. Processen med antistofdannelse reguleres af T-hjælpere. T-hjælpere er, afhængigt af antigenerne i det primære histokompatibilitetskompleks, der udtrykkes på dem, opdelt i to undertyper Th1 og Th2. Cytokiner, som inkluderer y-IFN, undertrykker antistofdannelse. Alle typer interferoner stimulerer stort set alle makrofagers funktioner og fremmer den funktionelle aktivitet af NK-celler, som udfører uspecifik og antigenafhængig lysis af virusinficerede celler.

Under fysiologisk graviditet sker der en kompleks omstrukturering af interferonsystemet, afhængigt af gestationsalderen. I 1. trimester bemærker en række forfattere aktiveringen af interferondannelsen med dens efterfølgende fald i 2. og 3. trimester. Under graviditet produceres interferon ikke kun af moderens blodlegemer, men også af celler og væv af føtal oprindelse. Ifølge dets fysiske og biologiske egenskaber tilhører trofoblastinterferon IFN-a og bestemmes i moderens og fosterets blod. I 1. trimester producerer trofoblasten 5-6 gange mere interferon end i 3. trimester. Under påvirkning af virus udskiller trofoblasten en blanding af interferoner.

En af interferons funktioner under graviditet er at forhindre transplacental spredning af virusinfektion. Under en virusinfektion stiger niveauet af interferon i både moderens og fosterets blod.

En anden patogenetisk mekanisme for antiviral aktivitet af trofoblastinterferon er forbundet med dets evne til at inducere ekspression af klasse I-antigener fra det store histokompatibilitetskompleks på trofoblast. Dette fører til øget aktivitet af celler involveret i interaktion med vira: cytotoksiske T-celler, makrofager, NK og dermed til aktivering af lokale inflammatoriske forandringer, hvorved spredning af virusinfektion fra mor til foster forhindres. Imidlertid kan overdreven aktivering af inflammatoriske cytokiner, herunder interferoner, ved en stor dosis infektion føre til udvikling af immunreaktioner, der sigter mod at eliminere patogenet, samtidig med at den normale udvikling og funktion af trofoblast og placenta forstyrres.

For nylig er interferon-y blevet betragtet som en cytotoksisk faktor hos kvinder med habituel spontan abort. Det er kendt, at den normale interferonstatus er karakteriseret ved et lavt indhold i serum (>4 U/ml) og en udtalt evne hos leukocytter og lymfocytter til at producere disse proteiner som reaktion på induktorer. Under normale forhold syntetiseres alle typer interferon i et vist proportionalt forhold. Uforholdsmæssig produktion af forskellige typer interferon kan føre til udvikling af en patologisk proces. Akutte virusinfektioner fører til en kraftig stigning i niveauet af seruminterferon, mens interferonafhængige intracellulære antivirale mekanismer aktiveres samtidig. I den primære episode af genital herpes er aktiveringshastigheden af interferonsystemet i antiviralt forsvar ikke høj nok til at bremse virussens spredning. Dette kan tilsyneladende være en af årsagerne til sygdommens kronikitet.

Ved tilbagevendende virusinfektioner observeres undertrykkelse af interferonogeneseprocesser, hvilket udtrykkes i baggrundsindikatorer for seruminterferon i kombination med en kraftigt undertrykt evne hos lymfocytter og leukocytter til at producere α-, beta- og y-interferon. Denne tilstand af interferonsystemet kaldes interferon-mangelfuld.

Ved blandet kronisk virusinfektion er IFN-status karakteriseret ved en stort set fuldstændig fravær af leukocytters y-IFN-producerende kapacitet.

Ved autoimmune sygdomme er immunsystemets og interferonets tilstand oftest karakteriseret ved tilstedeværelsen af inverse korrelationer: med et normalt eller endda forhøjet niveau af immunsystemets funktion bemærkes hæmning af interferondannelse.

Således er både autoimmune patologier og kroniske virussygdomme karakteriseret ved dyb undertrykkelse af interferondannelse – en tilstand af interferonmangel. Forskellen mellem dem ligger kun i den modsatte dynamik af seruminterferon: ved autoimmune tilstande er sidstnævnte forhøjet, ved kroniske blandede virusinfektioner forbliver det inden for baggrundsværdierne.

Graden af undertrykkelse af interferonproduktion indikerer sværhedsgraden af den kroniske proces og behovet for tilstrækkelig behandling under hensyntagen til de identificerede ændringer i parametrene for IFN-status.

Som nævnt ovenfor er T-hjælpere opdelt i to typer afhængigt af de udtrykte antigener i det store histokompatibilitetskompleks, samt typen af udskilte cytokiner: Th1 og Th2. TM-celler udskiller IL-2, TNF-beta, IFN-y, som stimulerer processerne for cellulær immunitet. Th2-celler udskiller il-4, il-5, il-10, som hæmmer reaktionerne for cellulær immunitet og fremmer induktionen af antistofsyntese. Under en normalt udviklet graviditet, startende fra de tidlige stadier, dominerer Th2-cytokiner - regulatoriske - i blodet. De udskilles af det føtoplacentale kompleks gennem alle tre trimestre og bestemmes samtidigt i både decidualvæv og placentaceller. Th1-cytokiner (IFN-y og il-2) syntetiseres i ubetydelige mængder sammenlignet med mængden af cytokiner i første trimester og bestemmes næppe i andet og tredje trimester. Th1- og Th2-cytokiner er i antagonistiske forhold. Dette forklarer tilstedeværelsen af høje Th2-niveauer under normal graviditet. Th2-cytokiner menes at blokere cellulære immunresponser, fremme trofoblastudvikling og -invasion og stimulere steoidogenese (progesteron, hCG). Den samtidige tilstedeværelse af små mængder γ-IFN er nødvendig for at begrænse trofoblastinvasion.

I tilfælde af klinisk trussel om spontan abort ændrer cytokinprofilen sig mod overvægt af γ-IFN og il-2, med et minimumsindhold af H-4 og il-10. De fleste T-hjælpere i endometriet hos kvinder med habituelle spontanaborter tilhører Th1-typen. Denne variant af cytokinresponset ledsages af produktion af il-2, γ-IFN, og dette respons afhænger ikke af alder eller antallet af tidligere graviditeter.

Proinflammatoriske cytokiner aktiverer NK-cellernes cytotoksiske egenskaber og makrofagernes fagocytiske aktivitet, som findes i øgede mængder i endometriet og decidualvævet hos patienter med kronisk endometritis og kan have en direkte skadelig effekt på trofoblasten. Th1-cytokiner er kendt for at hæmme syntesen af humant choriongonadotropin. Kort sagt hæmmer og kan de processer, der inducerer proinflammatoriske cytokiner, graviditetens udvikling i de tidlige stadier og dermed deltage i patogenesen af habesøgende spontan abort.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]