Immunologiske årsager til abort

I adskillige årtier, med fremkomsten af nye metodologiske muligheder inden for immunologi, har problemet med immunologiske mor-foster-forhold fået den største opmærksomhed. Talrige teorier om immunologisk tolerance under graviditet er blevet diskuteret i litteraturen, men dette spørgsmål er ikke endeligt løst. Uden at dvæle ved dette yderst vigtige aspekt af graviditet, vil vi forsøge at opsummere litteraturdataene og vores egne vedrørende de immunologiske aspekter af spontan abort.

Blandt de immunologiske aspekter skelnes der mellem autoimmune og alloimmune.

Autoimmune reaktioner er rettet mod moderens eget væv, og fosteret lider sekundært, enten af moderens reaktion på autoantistoffer eller af identiteten af de antigener, som moderen har udviklet autoantistoffer mod. Eksempler på sådanne autoimmune interaktioner er forbigående trombocytopeni hos nyfødte, diffus toksisk struma, myasteni, systemisk lupus erythematosus og andre autoimmune sygdomme og tilstande, hvor en ugunstig obstetrisk historie går forud for udviklingen af det kliniske billede af den autoimmune sygdom med mange år. Et eksempel på en sådan autoimmun tilstand er antifosfolipidsyndrom, hvor antistoffer mod fosfolipider (APA) påvises i blodet, hvilket forhindrer fosfolipidafhængig koagulation uden at hæmme aktiviteten af specifikke koagulationsfaktorer. Den patogenetiske effekt af APA er forbundet med udviklingen af gentagne tromboemboliske tilstande.

Et eksempel på alloimmune effekter kan være hæmolytisk sygdom hos den nyfødte på grund af Rh- eller ABO-sensibilisering eller sensibilisering over for andre erytrocytantigener som Kell, Duffy, Pp osv. Et andet eksempel på alloimmune lidelser er graviditetsafbrydelse, fordi moderen ikke kan producere antistoffer, der beskytter fosteret mod hendes immunaggression, på grund af ægtefællernes kompatibilitet ifølge HLA-systemet.

Der findes en enorm mængde litteratur om alle disse emner, men nogle forfatteres holdninger afvises af andre forskeres data. Randomiserede studier af betydningen af visse immunologiske aspekter ved spontan abort og forskellige behandlingsmuligheder er praktisk talt fraværende.

Karakteristika for immunstatus hos patienter med habituel abort

Under hensyntagen til data fra virologiske og bakteriologiske undersøgelser ser det ud til, at en sådan vedholdenhed er forbundet med immunsystemets særegne karakteristika hos denne patientgruppe. Der findes et ekstremt stort antal undersøgelser om dette emne, men der er praktisk talt ingen entydige resultater.

Den samlede vurdering af absolutte indeks for cellulær immunitet hos kvinder med habituel spontan abort og vedvarende blandet virusinfektion afslørede ingen signifikante forskelle mellem disse indeks og de normative indeks.

En mere detaljeret individuel vurdering af indikatorerne for cellulær immunitet afslørede ændringer hos næsten alle kvinder. Det samlede CD3+-tal svarede kun til det normale niveau hos 20%, hos 50% var det nedsat, og hos 30% var det forhøjet. Næsten alle kvinder havde ændringer i CD4+-tallet: hos 47,5% var det nedsat, og hos 50% var det forhøjet. Hos 57,5% af kvinderne var CD8+ nedsat, hos 20% var det signifikant forhøjet, og hos 22,5% svarede det til standardparametrene. Som følge af disse ændringer var det immunregulerende indeks (CD4+/CD8+-forhold) hos 30% af kvinderne forhøjet og udgjorde 2,06+0,08, og hos 60% var det nedsat og udgjorde 1,56+0,03, og kun hos 10% af kvinderne var det inden for normalområdet. Indholdet af de naturlige dræberstoffer CD16+ var kun inden for normalområdet hos 15% af kvinderne, signifikant reduceret hos 50% og øget hos 35%. Antallet af B-lymfocytter CD19+ var reduceret hos 45% og øget hos 42,5% af kvinder med habesøgende abort.

Når man således studerede den cellulære forbindelse til immunitet hos alle kvinder med habituel abort, blev der afsløret ændringer i den cellulære forbindelse til immunitet i retning af et fald i alle indikatorer.

En sammenlignende analyse af resultaterne af undersøgelsen af relative indeks for lymfocyt-subpopulationer afslørede mere signifikante ændringer end i den foregående gruppe. Der blev observeret et statistisk signifikant fald i CD3+ indholdet. De immunregulerende subpopulationer CD4+, CD8+, hvis samlede værdi var inden for normalområdet, ligesom i kontrolgruppen. Ved sammenligning med hinanden blev der imidlertid set et signifikant fald i det relative indhold af T-hjælpere og T-suppressorer hos kvinder med habesøgende spontan abort. Det immunregulerende indeks var inden for normalområdet. Det relative indhold af naturlige dræbere (CD16+) hos kvinder med habesøgende spontan abort var generelt højere end de normative data. Indholdet af B-lymfocytter var inden for normalområdet.

Således viste den strukturelle analyse af subpopulationssammensætningen af perifere blodlymfocytter afvigelser fra normen hos mere end 50% af kvinderne i retning af et fald i indholdet af T-lymfocytter, T-hjælpere og T-suppressorer og en stigning i indholdet af naturlige dræbere hos næsten halvdelen af kvinderne i studiegruppen.

Studier af humoral immunitet viste ingen forskelle fra de normative parametre. De påviste ændringer i immunprocesser på systemisk niveau kan generelt karakteriseres som tegn på moderat sekundær immundefekt.

Ud fra ovenstående bliver det klart, at systemiske ændringer i immunsystemets cellulære og humorale forbindelser ikke kan betragtes som afgørende faktorer, der påvirker forløbet af graviditetsprocessen og dens udfald. Der er behov for at søge efter nye, mere følsomme tests end indikatorer for lymfocytters subpopulationssammensætning, som kan blive markører for immunsystemets cellers funktionelle tilstand. I reguleringen af den inflammatoriske respons, herunder kronisk, spiller mediatorer af intercellulære interaktioner - cytokiner - en central rolle.

Blandt de immunologiske årsager til spontan abort i de senere år er aktiveringen af CD19+5+ celler blevet fremhævet, hvis hovedformål er forbundet med produktionen af autoantistoffer mod hormoner, der er essentielle for den normale udvikling af graviditeten: østradiol, progesteron, humant choriongonadotropin.

Det normale niveau af CD19 ⁺ 5 ⁺ celler er fra 2 til 10%. Niveauer over 10% betragtes som patologiske. I tilfælde af patologisk aktivering af CD19+5+ på grund af øget indhold af autoantistoffer mod hormoner oplever patienter lutealfasedefekt, utilstrækkelig respons på ægløsningsstimulation, "resistent ovarie"-syndrom, for tidlig "ældning" af æggestokkene og for tidlig overgangsalder. Ud over den direkte effekt på de anførte hormoner ledsages disse cellers patologiske aktivitet af utilstrækkelige reaktioner i endometriet og decidualvævet som forberedelse til implantation. Dette udtrykkes i decidual inflammation og nekrose, forstyrrelse af fibrinoiddannelse og overdreven fibrinaflejring. Under graviditet observeres en langsom stigning i choriongonadotropin, skade på blommesækken og subchorioniske hæmatomer.

I over 20 år er der i overensstemmelse med WHO-programmet blevet udført undersøgelser for at skabe en acceptabel præventionsvaccine baseret på humant choriongonadotropin. For at kunne skabe en vaccine med succes var det nødvendigt at løse problemerne forbundet med den lave immunogenicitet af det humane choriongonadotropin-molekyle og den høje krydsreaktivitet med LH-, TSH- og FSH-molekyler. I øjeblikket er to virkningsmekanismer for den humane choriongonadotropin-baserede vaccine blevet beskrevet. For det første forstyrrer bindingen af antistoffer til humant choriongonadotropin hormonets interaktion med receptoren, hvilket fører til regression af corpus luteum og udstødning af blastocyster. For det andet er antistoffer mod humant choriongonadotropin i stand til at forstærke den antistofafhængige cytotoksicitet af T-lymfocytter rettet mod trofoblastceller, der producerer humant choriongonadotropin. Vaccinen mod humant choriongonadotropin blev imidlertid betragtet som ineffektiv på grund af krydsreaktion med gonadotropiske hormoner, primært med LH. Der blev gjort et forsøg på at skabe en vaccine baseret på produktion af antistoffer mod beta-underenheden af humant choriongonadotropin, som bestemmer den unikke biologiske aktivitet og immunologiske specificitet af dette hormon. Effektiviteten af vaccinen baseret på humant choriongonadotropin er ret høj. Ifølge Talwar G. et al. (1994) blev der med en titer af antistoffer mod humant choriongonadotropin på over 50 ng/ml kun observeret én graviditet i 1224 cyklusser. Fertiliteten blev genoprettet med en antistoftiter under 35 ng/ml. Vaccinen har dog ikke fundet anvendelse, da humant choriongonadotropin skal administreres 3-5 gange om året for at opretholde en bestemt antistoftiter; næsten månedlig overvågning af antistoftiteren er nødvendig; Der er rapporter om krydsudvikling af hypothyroidisme ved langvarig brug af vaccinen på grund af krydsreaktion mellem choriongonadotropin og TSH, autoimmun aggression mod celler, der indeholder receptorer til choriongonadotropin i æggestokke og æggeledere. Data om graviditetsforløbet efter brug af vaccinen i dyreforsøg og hos kvinder er meget få og modstridende.

Antistoffer mod humant choriongonadotropin blev påvist ved brug af gonadotropiner i behandlingen af infertilitet og i IVF-programmer. Ifølge Sokol R. et al. (1980) blev der etableret resistens over for behandlingen under 3 behandlingskure med lægemidler indeholdende humant choriongonadotropin. I dette tilfælde blev der påvist antistoffer med høj affinitet for humant choriongonadotropin, LH, og lavere affinitet for FSH. Baunstein G. et al. (1983) påviste antistoffer med lav affinitet og høj specificitet for humant choriongonadotropin i serum hos kvinder efter brug af menopausalt gonadotropin og humant choriongonadotropin til behandling af infertilitet. Det blev foreslået, at disse antistoffer kan føre til subkliniske aborter, som maskeres som infertilitet af ukendt oprindelse.

Ifølge Pala A. et al. (1988) blev antistoffer mod humant choriongonadotropin påvist i flere måneder efter en spontan abort. Undersøgelsen bemærkede, at antistoffer mod humant choriongonadotropin kan interferere med dannelsen af hCG-receptorkomplekset og blokere dets biologiske effekt. Ifølge Tulpala M. et al. (1992) påvises antistoffer mod humant choriongonadotropin efter aborter, både spontane og kunstige. Forfatterne bemærker, at disse antistoffer ikke blev hæmmet ved tilsætning af humant choriongonadotropin, og at antistofferne ved kunstig sensibilisering med en vaccine inaktiveres ved tilsætning af humant choriongonadotropin; de mener også, at tilstedeværelsen af antistoffer mod humant choriongonadotropin ikke nødvendigvis fører til spontan abort.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]