Den første fase af allergiske reaktioner er blevet opdaget, hvilket åbner op for nye muligheder for forebyggelse

Forskere fra Duke-NUS Medical School har identificeret, hvordan en kæde af begivenheder begynder, efter at en person kommer i kontakt med et allergen såsom jordnødder, fisk og skaldyr, pollen eller støvmider. Deres opdagelse, offentliggjort i tidsskriftet Nature Immunology, kunne føre til udvikling af lægemidler til at forhindre alvorlige allergiske reaktioner.

Mastceller, en type immunceller, er kendt for at forveksle et harmløst stof, såsom jordnødder eller støvmider, for en trussel og frigiver den første bølge af bioaktive kemikalier mod den opfattede trussel. Når mastceller, som findes under huden, omkring blodkar og i slimhinderne i luftveje og mave-tarmkanaler, samtidig frigiver deres forudlagrede bioaktive stoffer til blodet, kan der opstå et øjeblikkeligt og systemisk shock, som kan være dødeligt. Uden hurtig indgriben.

Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) lider mere end 10 % af verdens befolkning af fødevareallergi. Efterhånden som antallet af allergier stiger, stiger hyppigheden af anafylaksi og astma forårsaget af mad også. I Singapore rammer astma et ud af fem børn, og fødevareallergier er allerede den førende årsag til anafylaktisk shock.

Duke-NUS-teamet har opdaget, at frigivelsen af mastcellegranulat indeholdende bioaktive kemikalier styres af to komponenter i et intracellulært multiproteinkompleks kaldet inflammasomet. Indtil nu har disse inflammasomproteiner kun været kendt for spontant at samle sig i immunceller for at udskille opløselige kemikalier, der advarer andre dele af immunsystemet, når en infektion opdages.

Professor Soman Abraham, emeritus professor i patologi ved Duke University, som ledede undersøgelsen, mens han arbejdede i Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sagde: "Vi fandt ud af, at komponenter i inflammasomet spillede en overraskende vigtig rolle i transporten af mastceller granulat, der normalt er pakket i midten af cellen, mod celleoverfladen, hvor de frigives. Denne uventede opdagelse giver os et præcist mål for intervention for at forhindre den kæde af hændelser, der initieres af mastceller, der fører til anafylaktisk shock.

Professor Abraham og hans team så på mus, der manglede et af to inflammasomproteiner, NLRP3 eller ASC. Når disse dyr blev udsat for allergener, oplevede de ikke anafylaktisk shock.

Men anafylaktisk chok blev observeret, da NLRP3- og ASC-proteinerne i mastceller blev samlet og associeret med individuelle intracellulære granula og dannede et kompleks, som forskerne kaldte et granulosom, som fremmede bevægelsen af granula langs stier dannet af cytoskelettet inde i mastcelle, svarende til hvordan de "fastgøres til jernbaneskinnerne."

Dr. Pradeep Bist, første medforfatter af papiret og hovedforsker af Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sagde: "Når mastceller aktiveres, observerede vi den hurtige bevægelse af granula langs dynamiske veje kendt som mikrotubuli til cellemembranen, hvor disse granula straks blev frigivet fra cellen. I mastceller, der manglede NLRP3- eller ASC-proteiner, fandt vi imidlertid ingen tegn på intracellulær granulabevægelse, og ingen af disse granula blev frigivet."

Efter at have demonstreret rollen af NLRP3 og ASC i granulattransport henvendte holdet sig til kendte inflammasomhæmmere for at se, om de kunne forhindre denne hændelse.

Ved at bruge et inflammasomblokerende lægemiddel, der ligner dem i kliniske forsøg til behandling af kroniske inflammatoriske sygdomme, kaldet CY-09, administrerede de terapien til mus, før de injicerede allergenet. De fandt ud af, at i deres prækliniske model var de i stand til effektivt at forhindre anafylaktisk shock med dette lægemiddel.

Dr. Andrea Mencarelli, fra Institute of Immune Therapeutics ved Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, som var den første medforfatter af papiret, mens han arbejdede ved Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Program, sagde: "Det er bemærkelsesværdigt at brug af et lægemiddel, der specifikt blokerede aktiviteten af inflammasomproteiner "Vi var i stand til selektivt at blokere frigivelsen af forudlagrede mastcellekemikalier uden at påvirke andre potentielt gavnlige mastcellefunktioner."

Selvom det ikke er en kur, kan det tilbyde folk med svær allergi et nyt værktøj til at forhindre, at en potentielt farlig reaktion opstår. I øjeblikket tages akutte behandlinger umiddelbart efter de første symptomer viser sig. Disse behandlinger skal anvendes inden for et snævert tidsvindue for at være effektive, og de har også alvorlige bivirkninger.

"Jeg kan se, hvordan dette kan bringe ro i sindet for forældre til børn med svær fødevareallergi, når de står over for situationer, hvor det er umuligt at være sikker på, at der ikke er nogen risiko for eksponering. Selvom vi ikke ønsker at deaktivere denne del af immunsystemet i lange perioder, kan det potentielt give kortvarig beskyttelse," sagde professor Abraham, hvis team nu arbejder på at optimere doseringen og hyppigheden af brugen af dette lægemiddel for at opnå den bedste beskyttende effekt mod anafylaktisk shock.

"Herefter håber vi at gøre det samme for astma og allergiske hudreaktioner."

Professor Patrick Tan, Senior Associate Dean for Research ved Duke-NUS, sagde: "Dette gennembrud har et enormt translationelt potentiale og repræsenterer et paradigmeskift, ikke kun for yderligere forskning, men også for at forbedre livskvaliteten for dem, der er i risiko for alvorlige allergiske reaktioner Det er en stråle af håb, især for forældre til små børn, der lever med konstant angst."