Lægemiddellignende inhibitor viser løfte om at forhindre influenza

I dag er tilgængelige influenzamedicin kun rettet mod virussen, efter at den allerede har etableret en infektion, men hvad nu hvis et lægemiddel kunne forhindre infektionen i første omgang? Nu har forskere ved Scripps Institute og Albert Einstein College of Medicine udviklet lægemiddellignende molekyler, der kan gøre netop det ved at forstyrre den første fase af influenzainfektion.. P>

Disse hæmmere blokerer virussen i at trænge ind i kroppens luftvejsceller ved specifikt at målrette hæmagglutinin, et protein på overfladen af influenza A-vira. Disse resultater, offentliggjort i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences, repræsenterer et vigtigt skridt fremad i udviklingen af et lægemiddel, der kan forhindre influenzainfektion.

“Vi forsøger at målrette mod den allerførste fase af influenzainfektion, fordi det ville være bedre at forhindre infektionen i første omgang, men disse molekyler kan også bruges til at hæmme spredningen af virussen efter infektion," siger hovedforfatter af undersøgelsen Ian Wilson, DPhil, professor i strukturel biologi ved Scripps Institute.

Inhibitorer har brug for yderligere optimering og testning, før de kan evalueres som antivirale midler hos mennesker, men forskere siger, at disse molekyler i sidste ende kan hjælpe med at forebygge og behandle sæsonbestemte influenzainfektioner. Og i modsætning til vacciner, behøver inhibitorer sandsynligvis ikke at blive opdateret årligt.

Forskere har tidligere identificeret et lille molekyle, F0045(S), med begrænset evne til at binde sig til og hæmme H1N1-influenzavirus.

"Vi startede med at udvikle en high-throughput hæmagglutinin-bindingsanalyse, der gjorde det muligt for os hurtigt at screene store biblioteker af små molekyler og fandt hovedforbindelsen F0045(S) ved denne proces," siger hovedforfatter af undersøgelsen Dennis Wolan, PhD, senior rektor ved virksomheden. Genentech og tidligere adjunkt ved Scripps Institute.

I denne undersøgelse forsøgte teamet at optimere den kemiske struktur af F0045(S) for at skabe molekyler med bedre lægemiddellignende egenskaber og en mere specifik evne til at binde til virussen. Til at begynde med brugte Volans laboratorium "SuFEx click chemistry", som var banebrydende af den dobbelte nobelprisvinder og medforfatter C. Barry Sharpless, PhD, til at generere et stort bibliotek af kandidater med forskellige modifikationer af den originale F0045(S) struktur. Ved scanning af dette bibliotek identificerede forskerne to molekyler - 4(R) og 6(R) - med overlegen bindingsevne sammenlignet med F0045(S).

Wilsons laboratorium genererede derefter røntgenkrystalstrukturer af 4(R) og 6(R) bundet til influenzahæmagglutininproteinet for at identificere molekylernes bindingssteder, mekanismerne for deres overlegne bindingsevne og områder til forbedring.

"Vi viste, at disse inhibitorer binder meget tættere til det virale hæmagglutinin-antigen end det oprindelige blymolekyle," siger Wilson. "Ved at bruge klikkemi udvidede vi faktisk forbindelsers evne til at interagere med influenza ved at få dem til at målrette yderligere lommer på overfladen af antigenet."

Da forskerne testede 4(R) og 6(R) i cellekultur for at bekræfte deres antivirale egenskaber og sikkerhed, fandt de ud af, at 6(R) var ikke-toksisk og havde mere end 200 gange forbedret antiviral aktivitet i celler i forhold til F0045(S).

Til sidst brugte forskerne en målrettet tilgang til yderligere at optimere 6(R) og udvikle forbindelse 7, som viste endnu bedre antiviral evne.

"Dette er den mest potente hæmagglutininhæmmer med små molekyler, der er udviklet til dato," siger hovedforfatter af undersøgelsen Seiya Kitamura, der arbejdede på projektet som postdoc ved Scripps Institute og nu er assisterende professor ved Albert Einstein College of Medicine.

I fremtidige undersøgelser planlægger holdet yderligere at optimere forbindelse 7 og teste inhibitoren i dyremodeller af influenza.

"Med hensyn til styrke vil det være svært at forbedre molekylet, men der er mange andre egenskaber, der skal overvejes og optimeres, såsom farmakokinetik, metabolisme og vandopløselighed," siger Kitamura.

Fordi de inhibitorer, der er udviklet i denne undersøgelse, kun er rettet mod H1N1-influenzastammer, arbejder forskerne også på at udvikle lignende inhibitorer til andre influenzastammer, såsom H3N2 og H5N1.