Undersøgelse identificerer forbundne biologiske veje, der forårsager hudbetændelse ved psoriasis

Ny forskning har identificeret en biologisk vej – et sæt af relaterede reaktioner i kroppen – der fører til betændelse set i hudsygdommen psoriasis. Forfatterne siger, at disse resultater kan føre til forbedrede behandlinger for alle inflammatoriske hudsygdomme, herunder atopisk og allergisk dermatitis, samt en type byld kaldet pustuløs hidradenitis.

Inflammation er kroppens naturlige reaktion på irritation og infektion, men når den efterlades ukontrolleret, kan den føre til rødlige, skællende, kløende læsioner, der er karakteristiske for disse hudsygdomme.

Førende forskere fra NYU Langone Health har opdaget, at interleukin-17 (IL-17), hvis aktivitet er blokeret af eksisterende antiinflammatoriske lægemidler, aktiverer et protein kaldet hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (HIF-1- alfa) ved psoriasis. Forskerne siger, at IL-17 længe har været kendt for at være aktiv i inflammation, men HIF-1alphas rolle har indtil nu været uklar.

Teamet fandt også ud af, at HIF-1 alfa tillader betændte hudceller mere aktivt at nedbryde sukker til energi, hvilket understøtter deres stofskifte og fører til produktionen af et biprodukt kaldet laktat. Når inflammatoriske T-celler indtager laktat, udløser det produktionen af IL-17, hvilket øger inflammationen.

Resultaterne viste, at i hudvævsprøver fra mennesker med psoriasis var målene for genaktivitet omkring IL-17 og HIF-1-alpha ens, hvilket tyder på, at disse faktorer er relaterede. Eksperimenter på mus, hvor psoriasis var induceret, viste, at efterfølgende behandling med et eksperimentelt lægemiddel, der blokerer virkningen af HIF-1-alfa, kaldet BAY-87-2243, løste de inflammatoriske hudlæsioner.

Derudover viste hudprøver fra 10 patienter, der var vellykket behandlet med det antiinflammatoriske lægemiddel etanercept, nedsat aktivitet af både IL-17 og HIF-1alpha, hvilket indikerer, at blokering af IL-17 også blokerer HIF-1alpha. Alfa.

"Vores resultater tyder på, at HIF-1alpha-aktivering er en vigtig drivkraft for den metaboliske dysfunktion, der ses ved psoriasis, og at dens virkning udløses af IL-17, et andet vigtigt inflammatorisk signalmolekyle," sagde hovedforfatter af undersøgelsen Shruti Naik, Ph.D., lektor, NYU Grossman School of Medicine, Department of Pathology and Medicine, og Ronald O. Perelman Department of Dermatology.

Yderligere eksperimenter blev udført på hudprøver fra fem patienter med psoriasis, hvis sunde og betændte hud blev behandlet separat med enten BAY-87-2243 eller en eksisterende kombination af topiske lægemidler (calcipotrien og betamethasondipropionat).

Forskerne sammenlignede derefter forskelle i inflammatorisk genaktivitet som et mål for virkningen og fandt ud af, at HIF-1-alfa-hæmmeren havde en større effekt end eksisterende topiske lægemidler. Specifikt havde hudprøver, der reagerede på HIF-1alfa-terapi, 2.698 differentielt udtrykte gener, mens prøver behandlet med standardterapi havde 147 differentielt udtrykte gener.

Genetisk analyse af hudprøver fra yderligere 24 psoriasispatienter behandlet med det IL-17A-blokerende lægemiddel secukinumab viste kun et fald, ikke en stigning, i aktiviteten af HIF-1 alfa-relaterede gener sammenlignet med aktiviteten af HIF-1 gener -alfa hos ni raske patienter uden psoriasis. Forskerne mener, at dette indikerer, at blokering af virkningen af HIF-1-alfa er afhængig af blokering af IL-17.

Yderligere eksperimenter med mus viste, at blokering af absorptionen af sukker (glukose) i huden bremsede væksten af psoriasissygdomme ved at begrænse glukosemetabolismen eller glykolyse. Antallet af inflammatoriske T-celler og IL-17-niveauer faldt. Det blev også fundet, at niveauerne af lactat, et væsentligt biprodukt af glykolyse, i psoriasis hudcellekulturer faldt efter eksponering for det glykolysehæmmende lægemiddel 2-DG.

Direkte målrettet mod laktatproduktion hos psoriatiske mus ved hjælp af en hudcreme indeholdende laktatdehydrogenase, som nedbryder laktat, bremsede også sygdomsprogressionen i huden med et fald i antallet af inflammatoriske gamma delta T-celler og et fald i IL-17 aktivitet. Gamma delta T-celler har vist sig at optage laktat og bruge det til at producere IL-17.

"Vores resultater tyder på, at blokering af virkningen af HIF-1alpha eller dets glykolytiske metaboliske støtte kan være en effektiv terapi til at bremse inflammation," tilføjede Naik, som også er associeret direktør for Judith og Stuart Colton Center for Autoimmunitet ved NYU Langone.

p>

"Beviser på nedregulering af HIF-1alpha eller dets undertrykkelse kan også tjene som en biomarkør eller molekylært tegn på, at andre antiinflammatoriske behandlinger virker," sagde Dr. Jose W. Sher, medforfatter af undersøgelsen og adjunkt i medicin på medicinskolen. Grossman på NYU.

Scher, som også er direktør for Psoriatic Arthritis Center og Judith og Stuart Colton Center for Autoimmunitet ved NYU Langone, siger, at holdet planlægger at udvikle eksperimentelle lægemidler, der kan blokere virkningerne af HIF-1 alfa og laktat i huden "til ende den onde cirkel af IL-17-induceret inflammation i hudsygdomme Vores undersøgelse udvider mulighederne for terapeutiske muligheder betydeligt."

Nike understreger, at selvom mange tilgængelige behandlinger for psoriasis, inklusive steroider og immunsuppressive lægemidler, reducerer inflammation og symptomer, helbreder de ikke sygdommen. Hun sagde, at flere eksperimenter er nødvendige for at afklare, hvilket eksperimentelt lægemiddel, der virker bedst til at hæmme HIF-1alpha, før kliniske forsøg kan begynde. Naik og de ledende medforfattere af studiet Ipsita Subudhi og Piotr Konieczny har ansøgt om et patent (amerikansk ansøgningsnummer 63/540.794) for en behandling for inflammatoriske hudsygdomme baseret på deres arbejde med at hæmme HIF-1alpha.

Det anslås, at mere end 8 millioner amerikanere og 125 millioner mennesker verden over lider af psoriasissygdom. Denne tilstand påvirker både mænd og kvinder ligeligt.

Resultaterne blev offentliggjort i Immunity magazine.