Protein-efterlignende nanomateriale kunne behandle neurodegenerative sygdomme

Et nyt nanomateriale, der efterligner proteiners adfærd, kan blive en effektiv behandling af Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative sygdomme. Dette nanomateriale ændrer interaktionen mellem to nøgleproteiner i hjerneceller, hvilket kan have en kraftig terapeutisk effekt.

De innovative resultater, der for nylig blev offentliggjort i tidsskriftet Advanced Materials, blev muliggjort gennem et samarbejde mellem forskere ved University of Wisconsin-Madison og nanomaterialeingeniører ved Northwestern University.

Arbejdet fokuserer på at ændre interaktionen mellem to proteiner, der menes at være involveret i sygdomme som Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

Det første protein kaldes Nrf2, som er en specifik type protein kaldet en transkriptionsfaktor, der tænder og slukker for gener inde i celler.

En af de vigtige funktioner ved Nrf2 er dens antioxidantvirkning. Selvom forskellige neurodegenerative sygdomme opstår fra forskellige patologiske processer, er de forenet af de toksiske virkninger af oxidativt stress på neuroner og andre nerveceller. Nrf2 bekæmper denne giftige stress i hjerneceller og hjælper med at forhindre udviklingen af sygdomme.

Professor Jeffrey Johnson fra University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy har sammen med sin kone Delinda Johnson, en seniorforsker ved skolen, studeret Nrf2 som et lovende mål for behandling af neurodegenerative sygdomme i årtier. I 2022 opdagede familien Johnson og deres kolleger, at øget Nrf2-aktivitet i en bestemt type hjernecelle, astrocytter, hjælper med at beskytte neuroner i musemodeller af Alzheimers, hvilket resulterer i en betydelig reduktion hukommelsestab.

Selvom tidligere forskning tydede på, at øget Nrf2-aktivitet kunne være grundlaget for behandling af Alzheimers sygdom, har forskere haft svært ved effektivt at målrette dette protein i hjernen.

"Det er svært at få stoffer ind i hjernen, men det har også været meget svært at finde stoffer, der aktiverer Nrf2 uden en masse bivirkninger," siger Jeffrey Johnson.

Og nu er der dukket et nyt nanomateriale op. Kendt som en proteinlignende polymer (PLP), er dette syntetiske materiale designet til at binde sig til proteiner, som om det var et protein i sig selv. Denne simulator i nanoskala blev skabt af et team ledet af kemiprofessor Nathan Giannekshi fra Northwestern University og et medlem af universitetets International Institute of Nanotechnology.

Giannecchi har designet flere PLP'er til at målrette mod forskellige proteiner. Denne særlige PLP er struktureret til at ændre interaktionen mellem Nrf2 og et andet protein kaldet Keap1. Interaktionen mellem disse proteiner, eller pathway, er et velkendt mål for behandling af mange tilstande, da Keap1 kontrollerer, hvornår Nrf2 reagerer på og bekæmper oxidativ stress. Under normale forhold er Keap1 og Nrf2 bundet, men når det er stresset, frigiver Keap1 Nrf2 for at udføre sin antioxidantfunktion.

"Det var netop i løbet af samtalen, at Nathan og hans kolleger hos Grove Biopharma, en startup med fokus på terapeutisk målretning af proteininteraktioner, nævnte for Robert, at de planlagde at målrette Nrf2," siger Johnson. "Og Robert sagde: 'Hvis du vil gøre dette, vil du måske ringe til Jeff Johnson.'"

Snart diskuterede familien Johnson og Giannenchi muligheden for at give University of Wisconsin-Madison laboratoriet de musemodelhjerneceller, der er nødvendige for at teste Giannenchis nanomateriale.

Jeffrey Johnson siger, at han oprindeligt var en smule skeptisk over for PLP-tilgangen på grund af hans uvanthed med den og den generelle vanskelighed ved præcist at målrette proteiner i hjerneceller.

"Men så kom en af Nathans elever her og brugte det på vores celler, og det fungerede rigtig godt," siger han. "Så gravede vi virkelig i det."

Undersøgelsen viste, at Giannenchis PLP var yderst effektiv til at binde til Keap1, hvilket frigjorde Nrf2 til at akkumulere i cellekernerne, hvilket forbedrede dets antioxidantfunktion. Det er vigtigt, at det gjorde det uden at forårsage de uønskede bivirkninger, der har plaget andre Nrf2-aktiveringsstrategier.

Mens dette arbejde blev udført i celler i kultur, planlægger Johnson og Giannenchi nu at lave lignende undersøgelser i musemodeller af neurodegenerative sygdomme, en forskningsvej, som de ikke havde forventet at forfølge, men som nu er spændte på at forfølge.

"Vi har ikke en baggrund inden for biomaterialer," siger Delinda Johnson. "Så at få dette fra Northwestern og derefter videreudvikle biologisiden her på University of Wisconsin viser, at disse typer samarbejder er virkelig vigtige."