Undersøgelse forbinder protein udskilt af blodkar med lægemiddelresistent kræft

Kræft er en af de førende dødsårsager på verdensplan. En af hovedårsagerne til, at kræft er så dødelig en sygdom, er kræftcellernes evne til at blive resistente over for medicin.

Efter årtiers medicinsk forskning har videnskabsmænd forstået, at kræftsvulster ofte indeholder en særlig population af celler kaldet cancerstamceller (CSC'er). Ligesom normale stamceller kan CSC'er selv fornye og differentiere til forskellige celletyper i en tumor, hvilket spiller en vigtig rolle ikke kun i tumorvækst og metastaser, men også i udviklingen af lægemiddelresistens.

Uheldigvis har det vist sig ret udfordrende at udvikle terapier, der specifikt er rettet mod CSC'er, givet deres evne til at tilpasse sig og genbefolke. Derfor rettede nogle forskere deres opmærksomhed mod blodkarrene inde i tumorvævet.

I løbet af de sidste par år har videnskabsmænd opdaget, at visse subpopulationer af endotelceller (de celler, der beklæder blodkar) udskiller angiokrine faktorer, der regulerer spredningen og modningen af stamceller. At forstå, hvilke celler der producerer disse faktorer, og hvad deres funktioner er i tumormikromiljøet, kan igen føre til udviklingen af nye cancerterapier.

På denne baggrund gennemførte et forskerhold fra Japan, herunder professor Hiroyasu Kidoi og Dr. Yumiko Hayashi fra Institut for Integrativ Vaskulær Biologi, Fakultet for Medicinske Videnskaber, Fukui University, en undersøgelse af udskilt kruset-relateret protein 1 (Sfrp1 ), en angiokrin faktor, for at tydeliggøre dens rolle i tumorvæv.

Deres resultater blev offentliggjort online i tidsskriftet In Vitro Cellular & Udviklingsbiologi.

“Selvom blodkar normalt kun ses som veje til tilførsel af ilt og næringsstoffer, fokuserer vores forskning på en helt anden funktion af blodkar, nemlig produktionen af angiokrine faktorer. Vi udførte denne undersøgelse med den idé, at angiokrine faktorer også kan være involveret i tumorprogression og forsøgte at finde ud af, om Sfrp1 påvirker vedligeholdelsen af CSC'er og tumorvæv generelt,” forklarer professor Kidoya.

For at afklare disse spørgsmål skabte forskerne Sfrp1 gen knockout (Sfrp1-KO) mus ved hjælp af CRISPR-Cas9 genredigering. De transplanterede derefter lungekarcinomtumorer i Sfrp1-KO og vildtype mus og observerede virkningerne af Sfrp1 (eller mangel på samme) ved hjælp af standardteknikker såsom immunhistokemisk farvning, flowcytometri og kvantitativ genetisk ekspressionsanalyse.

Indledende eksperimenter viste, at Sfrp1 produceres af en lille undergruppe af vaskulære endotelceller i tumorvæv, og at dets tilstedeværelse er vigtig for tumorvækst. Tumorvækst blev undertrykt i Sfrp1-KO-mus, og transplanterede tumorceller, der overudtrykte Sfrp1, resulterede i hurtigere tumorvækst.

Interessant nok fandt forskerne, at tumorer, der manglede Sfrp1, ikke var i stand til at understøtte signifikante populationer af CSC'er sent i tumorvæksten, på trods af at disse tumorer havde en højere initial procentdel af CSC'er. Denne opdagelse er især vigtig, da den indikerer en af Sfrp1's biologiske roller i tumormikromiljøet og dets deltagelse i cancerpatologi.

"Nogle CSC'er i tumorvæv er i en tilstand af standset celleproliferation, og deres tilstedeværelse fremmer tumorvækst og resistens over for kræftlægemidler," forklarer professor Kidoya. "Vores resultater indikerer, at Sfrp1 kan regulere CSC-selvreplikation og forbigående malign vækst samt opretholde en hvilende tilstand."

Yderligere resultater viste, at Sfrp1 ikke påvirkede strukturen af blodkar i tumoren, hvilket tyder på, at de observerede effekter på tumorvækst ikke var relateret til vaskulaturen. I stedet afslørede genetisk ekspressionsanalyse, at Sfrp1 fremmer CSC-vedligeholdelse ved at modulere den velbevarede Wnt-signalvej (en evolutionært konserveret vej, der regulerer vigtige aspekter af celleskæbnebestemmelse, cellemigration og organogenese i embryonal udvikling).

Samlet set kan den nye viden, som denne undersøgelse giver, bane vejen for udviklingen af nye kræftterapier, der er rettet mod mekanismer, der hjælper med at opretholde CSC'er.

"Målretning mod specialiserede vaskulære endotelceller, der er involveret i produktionen af angiokrine faktorer, kan hjælpe med at forstyrre CSC-nichen, og tjene som en potentiel tilgang til at hæmme tumorvækst med minimale bivirkninger," konkluderer professor Kidoya.

"Jeg tror, at dette kan føre til udvikling af behandlinger til patienter med vanskelige kræftformer, hvis tumorer er resistente over for kræftlægemidler, såvel som terapeutiske midler til at undertrykke kræfttilbagefald og metastaser."

Yderligere forskning baseret på disse resultater vil tjene som et springbræt til effektive behandlinger af lægemiddelresistent kræft.