Proteiner i blodet kan advare om kræft mere end syv år før diagnosen

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Nature Communications undersøgte britiske forskere sammenhængene mellem 1.463 plasmaproteiner og 19 typer kræft ved hjælp af observationelle og genetiske tilgange hos deltagere fra UK Biobank. De fandt 618 protein-kræft-associationer og 317 kræftbiomarkører, herunder 107 tilfælde opdaget syv år før kræftdiagnose.

Proteiner spiller nøgleroller i de fleste biologiske processer, herunder kræftudvikling, og flere er kendte risikofaktorer eller biomarkører for kræft. Mens tidligere undersøgelser har identificeret individuelle proteiner forbundet med kræft, muliggør nye multipleks proteomikteknikker samtidig vurdering af proteiner i stor skala, især dem, der forbliver ustuderede i forbindelse med kræftrisiko.

Prospektive undersøgelser står over for udfordringer på grund af forvirring og bias, men genetiske variationer, der påvirker proteinniveauer, giver yderligere beviser. Genetiske prædiktorer, især cis-pQTL (protein quantitative trait loci), giver pålidelige beviser for sammenhænge mellem proteiner og cancer. Integration af observationelle og genetiske tilgange øger sandsynligheden for at identificere proteiner, der kan være årsagsrelaterede til kræftudvikling og -progression.

Denne kombinationsmetode hjælper med bedre at forstå cancerbiologi, identificere terapeutiske mål og opdage diagnostiske biomarkører. Derfor brugte forskerne i denne undersøgelse en integreret multi-omics-strategi, der kombinerer prospektive kohorte- og exome-analyser for at identificere proteiner, der potentielt er involveret i kræftens ætiologi.

Undersøgelsen brugte data fra UK Biobank, en prospektiv kohorte på 44.645 voksne (efter udelukkelse), i alderen 39 til 73 år, med en median opfølgning på 12 år. Deltagerne gennemførte en vurdering, der omfattede et spørgeskema, antropometriske målinger og blodprøveindsamling. Plasmaprøver blev analyseret ved hjælp af Olink Proximity Extension Assay for at kvantificere 1463 proteiner. Data om kræftregistrering og død blev indhentet gennem kobling til nationale registre. Exome-sekventeringsdata blev brugt til at studere genetiske associationer med proteinniveauer.

Resultater og diskussion Observationsanalyser viste 4921 kræfttilfælde med en medianalder på 66,9 år. Mennesker, der udviklede kræft, viste sig at have højere aldersrater, højere niveauer af afhængighed og en familiehistorie med kræft sammenlignet med den samlede analyseprøve. Kvinder med kræft fik færre børn, menstruation kom tidligere, højere forekomst af postmenopausal status, brug af hormonerstatningsterapi og ingen brug af orale præventionsmidler.

I alt 371 proteiner viste signifikante associationer med risikoen for mindst én type cancer, hvilket resulterede i 618 protein-cancer associationer. Af disse associationer var 304 associeret med proteiner beriget i mRNA-ekspression i kandidatkræftvæv eller oprindelsesceller. De fleste associationer blev fundet for proteiner forbundet med hæmatologiske kræftformer med høj mRNA-ekspression i B-celler eller T-celler, men associationer blev også identificeret med proteiner med høj mRNA-ekspression i forskellige andre væv, såsom lever, nyre, hjerne, mave, lunger, tyktarm., spiserør og endometrium.

Hæmatologiske maligniteter, herunder non-Hodgkins lymfom (NHL), diffust stort B-cellet non-Hodgkins lymfom (DLB-celle non-Hodgkins lymfom), leukæmi og myelomatose, tegnede sig for mere end halvdelen af de identificerede associationer.

Væsentlige associationer inkluderede TNFRSF13B og SLAMF7 med risiko for myelomatose, PDCD1 og TNFRSF9 med risiko for NHL, og FCER2 og FCRL2 med risiko for leukæmi. Derudover er der fundet sammenhænge med leverkræft (f.eks. IGFBP7 og IGFBP3), nyrekræft (f.eks. HAVCR1 og ESM1), lungekræft (f.eks. WFDC2 og CEACAM5), kræft i spiserøret (f.eks. REG4 og ST6GAL1), kolorektal cancer (f.eks. F.eks. AREG og GDF15), mavekræft (f.eks. ANXA10 og TFF1), brystkræft (f.eks. STC2 og CRLF1), prostatacancer (f.eks. GP2, TSPAN1 og FLT3LG), endometriecancer (f.eks. CHRDL2, KLK4 og WFIKKN1) og ovariecancer (f.eks. Fx DKK4 og WFDC2).

Der blev fundet færre sammenhænge for kræft i bugspytkirtlen, skjoldbruskkirtlen, melanom eller læbe- og mundkræft. Pathway-analyser antydede, at det adaptive immunrespons kan spille en rolle i hæmatologiske kræftformer. Minimal heterogenitet blev fundet efter stratificering af associationer efter køn.

I alt 107 protein-kræft-associationer forblev signifikante syv år efter blodprøvetagning, og genetiske analyser understøttede 29 af dem. Derudover blev fire associationer understøttet af både langtidsdata (>7 år) og analyser, der involverede cis-pQTL og exome protein genetiske scores (exGS): NHL var forbundet med CD74 og TNFRSF1B, leukæmi med ADAM8 og lungekræft med SFTPA2. Resultaterne identificerede 38 proteiner forbundet med kræftrisiko, som også er mål for aktuelt godkendte lægemidler, hvilket indikerer deres potentielle terapeutiske anvendelse til at reducere kræftrisikoen.

Selvom dette er den største kohorteundersøgelse, der undersøger cirkulerende proteiner og cancer, var analysen begrænset til basislinjeproteinniveauer, hvilket kan have ført til undervurdering af risici på grund af regressionsbias til middelværdien. Effekten var også begrænset til sjældne kræftformer og underrepræsenterede populationer, hvilket krævede yderligere undersøgelser i forskellige kohorter.

Som konklusion fandt undersøgelsen adskillige sammenhænge mellem blodproteiner og kræftrisiko, hvoraf mange blev opdaget syv år før kræftdiagnosen. Genetiske analyser har bekræftet deres potentielle rolle i kræftudvikling. Derudover kan resultaterne hjælpe med at identificere proteiner, der kan bidrage til tidlig påvisning af kræftstadier hos mennesker i risikogruppen, og tilbyde lovende biomarkører til tidlig diagnose og forbedrede patientresultater.