Studie forbinder protein udskilt af blodkar med medicinresistent kræft

Kræft er en af de førende dødsårsager på verdensplan. En af hovedårsagerne til, at kræft er en så dødelig sygdom, er kræftcellers evne til at blive resistente over for lægemidler.

Efter årtiers medicinsk forskning er forskere kommet til den forståelse, at ondartede tumorer ofte indeholder en særlig population af celler kaldet kræftstamceller (CSC'er). Ligesom normale stamceller kan CSC'er selvreplikere og differentiere til forskellige celletyper i tumoren, hvilket spiller en vigtig rolle ikke kun i tumorvækst og metastase, men også i udviklingen af lægemiddelresistens.

Desværre har det vist sig at være en udfordring at udvikle terapier, der direkte er rettet mod CSC'er, givet deres evne til at tilpasse sig og genopbygge deres population. Derfor har nogle forskere rettet deres opmærksomhed mod blodkarrene i tumorvæv.

I løbet af de seneste år har forskere opdaget, at visse underpopulationer af endotelceller (de celler, der beklæder blodkarrene) udskiller angiokrine faktorer, der regulerer stamcelleproliferation og -modning. Forståelse af, hvilke celler der producerer disse faktorer, og hvad deres funktioner er i tumormikromiljøet, kan til gengæld føre til udvikling af nye kræftbehandlinger.

På denne baggrund gennemførte et forskerhold fra Japan, herunder professor Hiroyasu Kidoya og Dr. Yumiko Hayashi fra Institut for Integrativ Vaskulærbiologi, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Fukui Universitet, en undersøgelse af sekreteret frizzled-related protein 1 (Sfrp1), en angiokrin faktor, for at afklare dets rolle i tumorvæv.

Deres resultater blev offentliggjort online i tidsskriftet In Vitro Cellular & Developmental Biology.

"Selvom blodkar normalt kun betragtes som ruter for ilt og næringsstoffer, fokuserede vores undersøgelse på en helt anden funktion af blodkarrene, nemlig produktionen af angiokrine faktorer. Vi udførte denne undersøgelse med den idé, at angiokrine faktorer også kan være involveret i tumorprogression, og søgte at finde ud af, om Sfrp1 påvirker vedligeholdelsen af CSC'er og tumorvæv generelt," forklarer professor Kidoya.

For at afklare disse spørgsmål skabte forskerne Sfrp1 knockout (Sfrp1-KO) mus ved hjælp af CRISPR-Cas9 genredigering. De transplanterede derefter lungekarcinomtumorer ind i Sfrp1-KO og vildtypemus og observerede virkningerne af Sfrp1 (eller manglen på samme) ved hjælp af standardteknikker såsom immunhistokemisk farvning, flowcytometri og kvantitativ genetisk ekspressionsanalyse.

Indledende eksperimenter viste, at Sfrp1 produceres af en lille delmængde af vaskulære endotelceller i tumorvæv, og at dets tilstedeværelse er vigtig for tumorvækst. Tumorvækst blev undertrykt i Sfrp1-KO-mus, og transplanterede tumorceller, der overudtrykte Sfrp1, resulterede i hurtigere tumorvækst.

Interessant nok fandt forskerne, at tumorer, der manglede Sfrp1, ikke var i stand til at understøtte betydelige CSC-populationer i sene stadier af tumorvækst, på trods af at disse tumorer havde en højere initial procentdel af CSC'er. Dette fund er særligt vigtigt, da det peger på en af Sfrp1's biologiske roller i tumormikromiljøet og dets involvering i kræftpatologi.

"Nogle CSC'er i tumorvæv er i en tilstand af celleproliferationsarrest, og deres tilstedeværelse fremmer tumorvækst og resistens over for kræftmedicin," forklarer professor Kidoya. "Vores resultater tyder på, at Sfrp1 kan regulere CSC'ers selvreproduktion og forbigående malign vækst, samt opretholde dvale."

Yderligere resultater viste, at Sfrp1 ikke påvirker strukturen af blodkarrene i tumoren, hvilket tyder på, at de observerede effekter på tumorvækst ikke er relateret til vaskulaturen. I stedet afslørede genetisk ekspressionsanalyse, at Sfrp1 fremmer vedligeholdelse af CSC ved at modulere den velkonserverede Wnt-signalvej (en evolutionært konserveret signalvej, der regulerer vigtige aspekter af celleskæbnebestemmelse, cellemigration og organogenese under embryonal udvikling).

Samlet set kan den nye viden, som dette studie giver, bane vejen for udviklingen af nye kræftbehandlinger, der er målrettet de mekanismer, der hjælper med at opretholde CSC'er.

"Målretning af specialiserede vaskulære endotelceller, der er involveret i produktionen af angiokrine faktorer, kan bidrage til at forstyrre CSC-nichen og tjene som en potentiel tilgang til at hæmme tumorvækst med minimale bivirkninger," konkluderer professor Kidoya.

"Jeg tror, at dette kan føre til udvikling af behandlinger til patienter med vanskeligt behandlelig kræft, hvis tumorer er resistente over for kræftmedicin, samt terapeutiske midler til at undertrykke kræfttilbagefald og metastase."

Yderligere forskning baseret på disse resultater vil tjene som springbræt til effektive behandlinger af lægemiddelresistent kræft.