Gener og alder afslører ny indsigt i kognitiv variabilitet

En nylig undersøgelse offentliggjort i Nature Medicine undersøger virkningerne af specifikke gener og alder på kognitiv ydeevne. Forskerne diskuterer den potentielle nytte af deres resultater til at skabe kognitivt og genotypisk stratificerede kohorter til fremtidige epidemiologiske og interventionsstudier.

Nuværende skøn tyder på, at op til 140 millioner mennesker kan udvikle demens i 2050 på trods af udviklingen af nye behandlinger.

Mange nye lægemidler, der er godkendt til behandling af neurodegenerative sygdomme, testes i første omgang hos mennesker med fremskreden og irreversibel sygdom, hvilket ofte resulterer i begrænset effektivitet af disse behandlinger. En forbedring af den nuværende forståelse af prækliniske og tidlige stadier af neurodegeneration kan således hjælpe med at evaluere effektiviteten af nye behandlinger for at forhindre yderligere neurodegeneration og genoprette patienternes livskvalitet.

Dette motiverede den aktuelle undersøgelse, som omfattede personer, som kunne følges over lange perioder for at forstå udviklingen af demens og måske medicinens effekt på den.

Alle undersøgelsesdeltagere var fra National Institute for Health and Care Research (NIHR) i England, som oprindeligt blev oprettet som en frivillig database for eksperimentel medicin og kliniske forsøg.

Både genotyper og fænotyper for alle undersøgelsesdeltagere var tilgængelige, og de fleste af dem var raske ved baseline. Til dette formål blev gener og kognition (G&C)-kohorten, der omfatter over 21.000 deltagere inden for NIHR BioResource, identificeret til et målrettet opkald.

Det aktuelle studie undersøgte ændringer i kognitiv præstation (fænotype) med alder, associerede genotyper og demografisk og socioøkonomisk information. Undersøgelsen omfattede elleve kognitive test på tværs af forskellige domæner, samt to nye mål for kognitive evner, betegnet G6 og G4.

G4 er en opsummerende score, der inkluderer korttidshukommelse, flydende intelligens og krystalliseret intelligens, mens G6 er en score, der opsummerer reaktionstid, opmærksomhed, behandlingshastighed og eksekutiv funktion. Den genetiske baggrund for begge målinger blev brugt til at identificere nye genetiske loci, der påvirker kognitiv status gennem hele menneskets levetid.

Resultaterne af undersøgelsen viste, at alle 13 parametre var positivt korreleret med hinanden, med undtagelse af ordforråd (VY), som viste både positive og negative korrelationer.

Undersøgelsesresultater blev justeret for den anvendte type enhed, hvilket ellers ville påvirke testresultaterne. Fremtidig forskning bør dog også overveje, at enhedstypen varierer efter alder, socioøkonomisk og uddannelsesmæssig status, hvilket bidrager til forskellige fænotyper.

Kognitiv præstation faldt med alderen i alle test undtagen VY, som steg med alderen. Denne observation modsiger tidligere undersøgelser, der rapporterer et fald i VY hos personer over 60 år.

Køn forklarede 0,1-1,33 % af variansen i kognitiv præstation, hvilket indikerer, at begge køn oplever lignende typer og grader af kognitiv tilbagegang over tid. G4 og G6 forklarede det meste af variansen i hver test.

De to grupper med den mindste uddannelse klarede sig dårligst, hvor plottet for uddannelse vs. Kognitiv evne var lineært. Tilstedeværelsen af afsavn var negativt forbundet med kognitiv præstation i næsten alle tests.

Apolipoprotein E (APOE) genotype, for hvilken data var tilgængelige for næsten 10.000 deltagere, korrelerede ikke med fænotype i nogen af testene. Den polygeniske risikoscore for Alzheimers sygdom (AD-PRS) viste ikke en signifikant effekt på kognitiv ydeevne.

Genotype-fænotype-korrelationer var stærkere end fænotypiske korrelationer. Desuden varierede arveligheden af fænotypen fra 0,06 til 0,28, hvilket svarede til tidligere undersøgelser.

Funktionel kortlægning af G4-associerede gener har identificeret gener involveret i mikroglia-medierede immunologiske veje i kognitiv svækkelse hos ældre voksne. For G6 var glykogenforgreningsenzym 1 (GBE1), som er involveret i glykogenmetabolisme, forbundet med kognitiv ydeevne, hvilket tyder på en rolle i den samlede kognitive ydeevne.

Genom-wide association studies (GWAS) identificerede flere nye loci, hvoraf den ene forklarede 185 gange større variation i G4 sammenlignet med APOE. Der blev også fundet en stærk genetisk sammenhæng mellem IQ og G4 og G6.

Det flydende og krystalliserede intelligensdomæne kan være en bedre markør for fremtidig uddannelsessucces, da G4 havde mere end dobbelt genetisk korrelation med uddannelsesresultater sammenlignet med G6. Det er vigtigt at bemærke, at G4 og G6 ikke viste stærke korrelationer med Alzheimers sygdom (AD), hvilket indikerer, at normal kognition og AD har forskellige genetiske faktorer.

Konklusioner Den aktuelle undersøgelse brugte flere værktøjer til at skelne genetiske mekanismer for normal kognition fra mekanismer for neurodegeneration. Anerkendelse af disse forskellige veje er nødvendig for at identificere molekylære mål for at forhindre eller lindre aldersrelateret kognitiv tilbagegang.

Alle undersøgelsesdeltagere var kaukasiske, hvilket begrænser generaliserbarheden af resultaterne. Desuden vurderede den aktuelle undersøgelse ikke alle kognitive domæner.

Fremtidige undersøgelser er nødvendige for at udføre funktionel kortlægning af G4-associerede gener. Dette er dog en ekstremt vanskelig opgave, fordi dyrekognition ikke afspejler ændringer i normal menneskelig kognition med alderen.

Vi gentager i øjeblikket kognitiv profilering af alle deltagere for at identificere kognitive baner over tid, udvide det til at omfatte flere forskellige etniske grupper og udføre langlæst genomsekventering for at berige den potentielle udfordring for både akademikere og industrielle forskere.