Stille progression betyder et "fundamentalt vendepunkt" i forståelsen af multipel sklerose

Progression af handicap uafhængig af tilbagefald (PIRA), nogle gange kaldet "tavs progression", er blevet et centralt integrerende koncept i moderne tænkning af multipel sklerose (MS).

"Observationen af, at progression kan forekomme uden tidligere tilbagefald i de tidlige stadier af recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS) er nu blevet bekræftet i adskillige kohorteundersøgelser og er anerkendt som den mest almindelige årsagsprogression hos tilbagefaldspatienter," sagde Bruce Cree, MD, PhD, MAS, fra University of California, San Francisco (UCSF). "Denne observation repræsenterer en fundamental ændring i vores forståelse af MS."

Stille progression

I 2019 foreslog Cree og kolleger begrebet "tavs progression" for at beskrive ophobningen af handicap, der ikke er relateret til inflammatorisk aktivitet i MS, baseret på data fra en potentiel kohorte UCSF EPIC.

Teamet undersøgte patienter med recidiverende MS med langtidsopfølgning og fandt, at tilbagefald var forbundet med en midlertidig stigning i handicap efter 1 år (P=0,012), men ikke med bekræftet progression af invaliditet (P=0,551).

Derudover faldt det relative hjernevolumen hurtigere hos patienter med progressivt handicap sammenlignet med patienter, hvis handicap forblev stabilt.

Den høje effektivitet af MS-terapi mod kliniske angreb gjorde det muligt at evaluere langsigtede resultater, når elementer af fokalsygdommen blev undertrykt, bemærkede forskerne. Dette åbnede døren til en grundlæggende ændring i tankegangen.

"Forværring af handicap tidligt i sygdommen blev tidligere anset for at skyldes tilbagefald og blev først senere antaget at være skjult efter betydelig ophobning af handicap," bemærkede Cree.

"Denne to-trins model er forkert," understregede han. "Det, vi kalder sekundær progressiv MS, er højst sandsynligt den samme proces, der opstår, når tilbagevendende aktivitet undertrykkes af yderst effektive antiinflammatoriske lægemidler."

"Med andre ord er sekundær progressiv MS ikke sekundær - progressiv forværring af invaliditet forekommer parallelt med recidiverende aktivitet og kan opdages tidligt i sygdommen," sagde Cree.

PIRA-definition

I 2023 foreslog forskere ledet af Ludwig Kappos, MD, fra University of Basel i Schweiz en harmoniseret definition af PIRA til generel brug baseret på en systematisk gennemgang af litteraturen om PIRA.

"De første beskrivelser af PIRA er blevet fulgt af mange undersøgelser i forskellige patientgrupper for bedre at forstå dette nye fænomen," sagde medforfatter Jannis Müller, MD, også fra University of Basel.

"Der var dog ingen ensartet definition af PIRA, hvilket gjorde sammenligning og fortolkning af undersøgelser vanskelig," fortsatte han. "Vi havde til formål at opsummere den nuværende viden om dette fænomen og foreslå ensartede diagnostiske kriterier til identifikation af PIRA."

Kappos og kolleger baserede deres kriterier på en litteraturgennemgang af 48 undersøgelser. De anslog, at PIRA forekom hos ca. 5 % af patienterne med recidiverende-remitterende MS årligt, hvilket forårsagede 50 % eller mere af handicapakkumuleringen ved RRMS. I modsætning til forværringen forbundet med tilbagefald steg andelen af PIRA med alderen og sygdommens varighed.

Revisionen bekræftede tidligere resultater fra Cree-teamet og andre. "PIRA er ansvarlig for det meste af stigningen i handicap fra de tidligste stadier af MS," sagde Mueller.

"Dette udfordrer den traditionelle opdeling af multipel sklerose i recidiverende-remitterende og progressive fænotyper og understøtter synspunktet om, at begge mekanismer er til stede hos alle patienter og på alle stadier, med overlappende inflammatoriske og neurodegenerative aspekter af sygdommen," fortsatte han. At erkende dette fænomen kunne hjælpe med at udvikle målrettede og personlige terapier, tilføjede han.

Anbefalinger til diagnosticering af PIRA

Kappos et al anbefalede at bruge et omfattende mål, der inkluderer funktion af øvre lemmer (f.eks. 9-hullers test), ganghastighed (25 fods test) og kognitiv test (behandlingshastighed målt ved symbol-cifre-testen).

Andre anbefalinger omfattede brugen af datasæt med planlagte, standardiserede kliniske vurderinger med intervaller på ikke mere end 12 måneder og fortolkning af nye eller forstørrede T2-læsioner eller gadoliniumforstærkende læsioner som tegn på akut aktivitet, der kun er tidsmæssigt forbundet med en klinisk hændelse. Hvis billeder er taget inden for 90 dage.

Kriterier for at definere eller diagnosticere PIRA i både recidiverende-remitterende og progressiv MS bør omfatte et baseline-referencepunkt opdateret med kliniske hændelser, klassificering af forværring som PIRA-relateret kun, hvis den adskiller sig fra investigator-bekræftede tilbagefald, bekræftelse af åbenlys forværring af handicap. 6 til 12 måneder efter den første forværring og et krav om vedvarende PIRA i 12 til 24 måneder, tilføjede Kappos og kolleger.

Konklusion

Siden introduktionen af begrebet "tavs progression" er PIRA blevet undersøgt fra forskellige perspektiver. En undersøgelse viste, at MS-patienter, hvis PIRA opstod kort efter den første demyeliniserende hændelse, var mere tilbøjelige til at opleve dårlige langsigtede handicapresultater. En anden undersøgelse rapporterede, at pædiatriske MS-patienter udviste PIRA, da de var relativt unge. Forskerne foreslog også, at serum glial fibrillært surt protein (GFAP) kan være en prognostisk biomarkør for PIRA, ligesom rygmarvsatrofi.

Forståelsen af PIRA er dyb, bemærkede Cree.

"Hvis et lægemiddel effektivt kan forhindre starten af PIRA i recidiverende MS, vil dets brug sandsynligvis forhindre starten af det, vi kalder sekundær progressiv MS," sagde han. "Kliniske forsøg rettet mod PIRA som et primært endepunkt er endnu ikke blevet gennemført med succes, men repræsenterer en ny grænse for vurdering af terapeutisk effekt."