Lille molekyle viser lovende for reparation af myelinskeden

Når de blev behandlet med en ny proteinfunktionshæmmer kaldet ESI1, viste mus, der efterlignede symptomer på dissemineret sklerose (MS) og laboratoriedyrkede menneskelige hjerneceller evnen til at reparere vitale myelinskeder, som beskytter en sund axonal funktion.

Dette gennembrud, offentliggjort i tidsskriftet Cell ser ud til at overvinde udfordringer, der længe har hæmmet tidligere forsøg på at vende en form for nerveskade, der berøver mennesker med MS motorisk kontrol og kognitiv funktion falder gradvist hos mange mennesker, efterhånden som de bliver ældre.

"Der er i øjeblikket ingen effektive terapier til at reparere myelinskader i ødelæggende demyeliniserende sygdomme som MS," siger den tilsvarende forfatter Q. Richard Lu, Ph.D., en hjerneforskningsekspert ved Cincinnati Children's. "Disse resultater er væsentlige, fordi de foreslår nye behandlingsveje, der potentielt ændrer det terapeutiske fokus fra at håndtere symptomer til aktivt at fremme myelinreparation og regenerering."

Stimulering af heling ved at fjerne forhindringer

Den kritiske indsigt, der førte til de nye resultater, var observationen af, at beskadigede områder af hjernen ved MS stadig indeholder den type celler, der er nødvendige for at reparere myelinskader, men sygdommen aktiverer andre celletyper og signaler, der arbejder sammen om at undertrykke reparationsfunktion.

Disse gavnlige celler i hjernen, kaldet oligodendrocytter, er ansvarlige for at producere myelinskeder, som vikler sig rundt om nervecellernes axoner, som plastikisolering omkring en ledning. Når beskyttende myelin er beskadiget, uanset om det skyldes sygdom eller slid med alderen, forstyrres nervesignaleringen. Afhængigt af hvor de beskadigede nerver fører hen, kan disse lidelser påvirke bevægelse, syn, tænkning osv.

I bund og grund har forskerholdet fundet en måde at fjerne blokeringen af den undertrykte reparationsproces og frigøre oligodendrocytter (OL'er) til at udføre deres arbejde.

Det har været en udfordrende opgave at identificere de genetiske ændringer og signaler, der er involveret i processen med undertrykkelse af reparation og at finde en lille molekyleforbindelse, der kan vende undertrykkelsen. Projektet, som strakte sig over mere end fem år, omfattede fire medforfattere og 29 medforfattere fra Cincinnati Children's, University of Cincinnati og 14 andre institutioner, herunder universiteter i Australien, Kina, Tyskland, Indien, Singapore og Storbritannien.

De vigtigste resultater af teamet:

Identifikation af en mekanisme, der forhindrer myelinproduktion ved MS

Analyse af bevaret obduktionsvæv afslørede, at OL'er i MS-læsioner mangler et aktiverende histonmærke kaldet H3K27ac, mens de udtrykker høje niveauer af to andre repressive histonmærker, H3K27me3 og H3K9me3, forbundet med undertrykkelse af genetisk aktivitet.

Find en forbindelse, der kan vende undertrykkelsen

Forskerholdet undersøgte et bibliotek af hundredvis af små molekyleforbindelser, der vides at målrette enzymer, der kan modificere genekspression og påvirke undertrykte OL'er. Holdet fastslog, at forbindelsen ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) var næsten fem gange mere potent end nogen anden undersøgt forbindelse.

Forbindelsen tredoblede niveauerne af det ønskværdige histonmærke H3K27ac i OL'er, mens det dramatisk reducerede niveauerne af to undertrykkende histonmærker. Derudover afslørede undersøgelsen en ny måde, hvorpå ESI1 fremmer skabelsen af specielle membranfrie regulatoriske knudepunkter, kendt som "biomolekylære kondensater", inde i cellekernen, der kontrollerer fedt- og kolesterolniveauer.

Disse knuder fungerer som fokuspunkter for at øge produktionen af essentielle fedtstoffer og kolesterol, der er nødvendige for at skabe myelin, en vigtig bestanddel af nervefibre.

Demonstration af fordele hos mus og laboratoriedyrket humant væv

I både aldrende og MS-lignende mus stimulerede ESI1-behandling myelinskedeproduktionen og forbedrede tabt neurologisk funktion. Test omfattede sporing af genaktivering, måling af mikroskopiske nye myelinskeder omkring axoner og observation af, at behandlede mus udførte en vandlabyrint hurtigere.

Holdet testede derefter behandlingen på laboratoriedyrkede menneskelige hjerneceller. Holdet brugte en type hjerneorganoid, myelinorganoider, som er meget forenklet sammenlignet med en fuld hjerne, men som stadig producerer komplekse myeliniserende celler. Da organoiderne blev udsat for ESI1, forlængede behandlingen myelinskeden i de myeliniserende celler, rapporterede undersøgelsen.

Konsekvenser og næste trin

MS er den bedst kendte af flere store neurodegenerative sygdomme. De nye resultater kunne inspirere til en ny tilgang til at stoppe de degenerative virkninger af disse tilstande, siger Lu.

Myelin-regenereringsbehandlinger kan også være nyttige for mennesker, der kommer sig efter hjerne- og rygmarvsskader.

Men den mest vidtrækkende implikation af undersøgelsen er muligheden for at bruge ESI1 eller lignende forbindelser til at hjælpe med at bremse eller endda vende det kognitive tab, der ofte opstår med alderen. Mange undersøgelser har vist, at tab af myelin spiller en rolle i aldersrelateret kognitivt tab, siger Lu.

Mere forskning er imidlertid nødvendig for at afgøre, om kliniske forsøg med ESI1 kan påbegyndes som en potentiel behandling. For eksempel kan virkningerne af ESI1 kræve modifikation ved at justere dosis og varighed af behandlingen eller ved at bruge "pulserende terapi" under specifikke tidsvinduer. Mere forskning er også nødvendig for at afgøre, om endnu mere effektive forbindelser end ESI1 kan udvikles.

"Dette studie er kun begyndelsen," siger Lu. "Før opdagelsen af ESI1 troede de fleste forskere, at svigt af remyelinisering i MS skyldtes standset progenitorudvikling. Vi viser nu proof of concept, at reverseringshæmning af aktivitet i OL'er til stede i den beskadigede hjerne kan tillade myelinregenerering." p>