ARID1A-genmutation gør tumorer følsomme over for immunterapi

Immunterapi har revolutioneret kræftbehandling i de senere år. I stedet for direkte at målrette tumorer, leder immunterapi patienternes immunsystem til at angribe tumorer mere effektivt. Dette er især effektivt for nogle svære at behandle kræftformer. Men mindre end halvdelen af alle patienter med kræft reagerer på nuværende immunterapier, hvilket skaber et presserende behov for at identificere biomarkører, der kan forudsige, hvilke patienter der har størst sandsynlighed for at få gavn af behandlingen.

For nylig har videnskabsmænd bemærket, at patienter, hvis tumorer har en ARID1A-genmutation, er mere tilbøjelige til at reagere positivt på blokade af immunkontrolpunkter, en type immunterapi, der virker. Holde kræftbekæmpende immunceller aktiveret.

Fordi ARID1A-genmutationen er til stede i mange kræftformer, herunder endometrie-, ovarie-, kolorektal-, mave-, lever- og bugspytkirtelkræft, spekulerede Salk Institute-forskere på, hvordan det kunne bidrage til behandlingsfølsomhed, og hvordan klinikere kunne bruge disse oplysninger til at personliggøre kræft. Behandling for hver patient.

Deres nye undersøgelse, offentliggjort i tidsskriftet Cell viser, at ARID1A-mutationen gør tumorer følsomme over for immunterapi ved at rekruttere kræftbekæmpende immunceller til tumoren gennem et immunrespons. Ligner antiviral.

Forskerne foreslår, at denne mutation og antivirale immunrespons kunne bruges som en biomarkør til bedre at udvælge patienter til specifikke immunterapier, såsom blokade af immunkontrolpunkter. Disse resultater fremmer også udviklingen af lægemidler, der er målrettet mod ARID1A og dets associerede proteiner for at gøre andre tumorer mere følsomme over for immunterapi.

"Dette kan virkelig ændre resultatet af kræftbehandling for patienter," siger lektor Diana Hargreaves, seniorforfatter af undersøgelsen. "Patienter med ARID1A-mutationen har allerede en immunreaktion, så alt, hvad vi skal gøre, er at øge den reaktion med immunkontrolpunktblokade for at hjælpe dem med at ødelægge deres tumorer indefra."

Selvom mennesker med ARID1A-mutationer var kendt for at reagere godt på blokade af immunkontrolpunkter, forblev det nøjagtige forhold mellem de to uklart. For at klarlægge mekanismen i denne proces brugte forskere fra Salk Institute musemodeller af melanom og kolorektal cancer med en ARID1A-mutation og funktionel ARID1A.

Kilde: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Holdet observerede et kraftigt immunrespons i alle modeller med ARID1A-mutationen, men ikke i dem, hvor ARID1A var funktionelt, hvilket understøtter ideen om, at ARID1A-mutationen faktisk driver denne reaktion. Men hvordan fungerer det på molekylært niveau?

"Vi fandt ud af, at ARID1A spiller en vigtig rolle i kernen ved at opretholde den korrekte organisering af DNA," siger Matthew Maxwell, førsteforfatter af undersøgelsen og en kandidatstuderende i Hargreaves-laboratoriet. "Uden funktionel ARID1A kan frit DNA udskæres og frigives til cytosolen, hvilket aktiverer det ønskede antivirale immunrespons, som kan forstærkes af immun checkpoint blokade."

ARID1A-genet koder for et protein, der hjælper med at regulere formen af vores DNA og opretholde genomets stabilitet. Når ARID1A muterer, udløses en kæde af begivenheder, der ligner en Rube Goldberg-maskine, i kræftceller.

Initialt resulterer fraværet af funktionelt ARID1A i frigivelse af DNA til cytosolen. Det cytosoliske DNA aktiverer derefter et antiviralt alarmsystem, cGAS-STING pathwayen, da vores celler er tilpasset til at markere ethvert DNA i cytosolen som fremmed for at beskytte mod virusinfektioner. I sidste ende rekrutterer cGAS-STING-vejen immunsystemet til at rekruttere T-celler til tumoren og aktiverer dem til specialiserede cancerdræber-T-celler.

Ved hvert trin, afhængigt af det foregående, resulterer denne kæde af begivenheder – ARID1A-mutation, DNA-escape, cGAS-STING-alarm, T-cellerekruttering – i en stigning i antallet af kræftbekæmpende T-celler i tumoren. Immun checkpoint blokade kan derefter bruges til at sikre, at disse T-celler forbliver aktiverede, hvilket øger deres evne til at besejre kræft.

"Vores resultater giver en ny molekylær mekanisme, hvorved ARID1A-mutationen kan bidrage til antitumorimmunresponset," siger Hargreaves. "Det mest spændende ved disse resultater er deres translationelle potentiale. Vi kan bruge ARID1A-mutationer til at udvælge patienter til immunkontrolpunktblokade, og vi ser nu en mekanisme, hvormed lægemidler, der hæmmer ARID1A eller dets proteinkompleks, kan bruges til yderligere at forbedre immunterapien. Hos andre patienter."

Ved at beskrive den mekanisme, hvorved immunkontrolpunktblokade er mere effektiv for kræftformer med en ARID1A-mutation, giver forskerne en begrundelse for, at klinikere kan prioritere denne immunterapi til patienter med en ARID1A-mutation. Disse resultater repræsenterer et vigtigt skridt i personalisering af kræftbehandling og inspirerer til udvikling af nye behandlinger, der sigter mod at hæmme ARID1A og dets proteinkompleks.

I fremtiden håber Salk Institute-teamet, at deres resultater vil forbedre resultaterne for patienter med forskellige typer kræft forbundet med ARID1A-mutationer, og har til hensigt at udforske denne kliniske oversættelse i samarbejde med University of California, San Diego. p>