Ny undersøgelse afslører mitokondrielle proteiners nøglerolle i hjerteregenerering

Mitokondrier spiller en afgørende rolle i at levere den energi, der er nødvendig for, at cellerne fungerer korrekt. I mitokondrier produceres energi af åndedrætskæden, som består af fem komplekser kaldet CI-CV. Disse komplekser kan samles til superkomplekser, men man ved ikke meget om denne process rolle og dens kontrol.

Ny forskning undersøger mekanismerne for superkompleks samling og afslører den betydelige indflydelse af mitokondrielle samlingsfaktorer på regenerering af hjertevæv. Undersøgelsen blev ledet af Dr. José Antonio Henriques fra National Center for Cardiovascular Research (CNIC) og Dr. Nadia Mercader fra University of Bern i Schweiz, som er gæsteforsker ved CNIC.

Forskning offentliggjort i tidsskriftet Developmental Cell viser, at medlem af Cox7a-familien af proteiner spiller en fundamental rolle i samlingen af CIV-dimerer, og at denne samling er afgørende for korrekt mitokondriefunktion og derfor til produktion af cellulær energi.

Cox7a-familien af proteiner omfatter tre medlemmer: Cox7a1, Cox7a2 og Cox7a2l (også kaldet SCAF1). Tidligere undersøgelser fra begge grupper har vist, at når CIV indeholder SCAF1, associerer det stærkt med CIII og danner et respiratorisk superkompleks kendt som respirasomet. I disse tidligere undersøgelser antog forfatterne, at inklusion af Cox7a2 ville resultere i dannelsen af associationsinkompetent CIV, mens CIV-molekyler indeholdende Cox7a1 ville associere til dannelse af CIV-homodimerer. En ny undersøgelse demonstrerer eksperimentelt rollen af Cox7a1 i dannelsen af disse CIV homodimerer.

Udviklingscelle (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.04.012

Ved at arbejde i en zebrafiskmodel fandt forskerne ud af, at fraværet af Cox7a1 forhindrede dannelsen af CIV-dimerer, og tabet af disse dimerer påvirkede de berørte fisks vægt og svømmeevne.

“Cox7a1 er primært udtrykt i tværstribede muskelceller, og det var skeletmuskelvæv, der var mest påvirket af den manglende Cox7a1-funktion. Den anden hovedtype af tværstribet muskel er hjertemusklen eller myokardiet,” forklarede Dr. Enriquez.

Men tab af Cox7a1 i skeletmuskulaturen var skadeligt, forbedrede dets fravær i hjertemuskulaturen hjertets regenerative respons på skade.

"Dette resultat viser, at disse proteiner spiller en nøglerolle i at aktivere hjertets evne til at reparere sig selv efter skade," forklarede undersøgelsens første forfatter Carolina Garcia-Poyatos.

For yderligere at forstå funktionen af Cox7a1 gennemførte CNIC-forskerne Enrique Calvo og Jesus Vazquez en proteomisk undersøgelse af skeletmuskulaturen og myokardiet hos zebrafisk, der mangler Cox7a1. Denne analyse blev udvidet med en metabolomisk undersøgelse udført af kolleger ved universitetet i Bern. Denne fælles analyse afslørede signifikante forskelle fra umodificerede fisk med intakt Cox7a1-ekspression.

"Disse resultater tyder på, at molekyler involveret i samlingen af mitokondrielle superkomplekser kan have betydelige virkninger på metabolisk kontrol, og måske åbner vejen for nye behandlinger for hjertesygdomme og andre metaboliske tilstande," sagde Dr. Mercader.

Ifølge forskerholdet repræsenterer denne opdagelse "et betydeligt fremskridt i forståelsen af de cellulære mekanismer, der er involveret i hjerteregenerering og kan vise vejen til udviklingen af terapier, der sigter mod at fremme hjerteregenerering."

Forfatterne konkluderer, at mitokondrielle samlingsfaktorer i væsentlig grad kan påvirke metabolisk kontrol.