Studie undersøger regenerering af hjerteceller i søgen efter nye behandlinger

Når en patient oplever hjertesvigt, en af de førende dødsårsager på verdensplan, begynder de at miste sunde, fungerende hjerteceller. Hjertesvigt får disse engang fleksible celler til at blive til fibrøse celler, der ikke længere er i stand til at trække sig sammen og slappe af. Denne hærdning af hjertecellerne forringer deres evne til effektivt at transportere blod til resten af kroppen. Fordi folk ikke kan regenerere disse hjerteceller, står patienten over for en lang vej til helbredelse, der inkluderer forebyggende eller symptomatisk behandling.

Nogle pattedyr er dog i stand til at regenerere hjerteceller, selvom dette typisk sker inden for en bestemt tidsramme umiddelbart efter fødslen. Baseret på dette gennemførte Mahmood Salama Ahmed, PhD, og et internationalt forskerhold en undersøgelse for at identificere nye terapeutiske midler eller eksisterende terapeutiske regimer, der tidligere var godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) til regenerering af hjerteceller.

Deres undersøgelse, "Identifikation af FDA-godkendte lægemidler, der inducerer kardiel regenerering hos pattedyr," blev offentliggjort i tidsskriftet Nature Cardiovascular Research.

"Denne undersøgelse er rettet mod regenerativ terapi, ikke symptomatisk behandling," tilføjede Ahmed.

Ahmed, professor i farmaceutisk videnskab ved Jerry H. Hodge School of Pharmacy på Texas Tech University, arbejdede på studiet ved UT Southwestern Medical Center. Han sagde, at den nuværende forskning bygger på resultater fra et studie fra 2020 udført af Hesham Sadek, MD, i laboratoriet ved UT Southwestern Medical Center.

I den undersøgelse viste forskerne, at mus faktisk kunne regenerere hjerteceller ved genetisk at slette to transkriptionsfaktorer: Meis1 og Hoxb13. Bevæbnet med denne information begyndte Ahmed og hans medforfattere deres seneste undersøgelse i 2018 på University of Texas Southwestern Medical Center. De begyndte med at målrette transkriptionsfaktorerne (Meis1 og Hoxb13) ved hjælp af paromomycin og neomycin, to antibiotika fra aminoglykosidklassen.

"Vi udviklede hæmmere til at slukke for den interne transkription og genoprette hjertecellernes regenerative kapacitet," tilføjede Ahmed.

Ahmed sagde, at strukturen af paromomycin og neomycin indikerede deres potentiale til at binde sig til og hæmme transkriptionsfaktoren Meis1. For at forstå, hvordan denne binding kunne forekomme, måtte teamet først afdække de molekylære mekanismer af paromomycin og neomycin og lære, hvordan de binder sig til Meis1- og Hoxb13-generne.

"Vi begyndte at teste dette på mus, der led af myokardieinfarkt eller iskæmi," forklarede Ahmed. "Vi fandt ud af, at begge lægemidler (paromomycin og neomycin) virkede synergistisk for at øge udstødningsfraktionen (den procentdel af blod, der forlader hjertet ved hver sammentrækning), så ventriklernes (hjertets kamre) kontraktilitet blev signifikant forbedret. Dette øgede hjertets minutvolumen og reducerede det fibrøse ar, der dannede sig i hjertet."

Holdet samarbejdede med forskere ved University of Alabama i Birmingham om at administrere paromomycin og neomycin til grise, der led af myokardieinfarkt. De fandt ud af, at grise, der led af myokardieinfarkt, havde bedre kontraktilitet, udstødningsfraktion og en generel forbedring af hjertets minutvolumen, når de fik paromomycin og neomycin.

I fremtidig forskning er Ahmed interesseret i at kombinere bindingsprofilerne for paromomycin og neomycin i ét molekyle i stedet for to. Hvis det lykkes, sagde han, kan det nye molekyle undgå uønskede eller potentielt uønskede effekter forbundet med antibiotikaresistens.

"Vi ønsker at skabe nye syntetiske små molekyler, der er målrettet mod Meis1 og Hoxb13," sagde Ahmed. "Vi ønsker at fortsætte studiet på grise med henblik på toksikologiske undersøgelser. Og forhåbentlig vil dette være en optakt til kliniske forsøg på mennesker."

"Den gode nyhed er, at vi bruger adskillige FDA-godkendte lægemidler med etablerede sikkerhedsprofiler og velkendte bivirkninger, så vi kan omgå nogle af trinnene i at få godkendelse til at studere et nyt lægemiddel. Det er det smukke ved genbrug af lægemidler: Vi kan komme til klinikken tidligere for at begynde at redde liv."