Thalidomidderivater fører til døden af resistente kræftceller
Sidst revideret: 14.06.2024
Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.
Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.
Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.
En undersøgelse udført af Goethe-University Frankfurt peger på muligheden for, at thalidomidderivater potentielt er egnede til behandling af cancer. I 1950'erne blev thalidomid solgt som en sovepille. Det blev senere berygtet for at forårsage alvorlige misdannelser hos fosteret i de tidlige stadier af graviditeten.
Molekylet er også kendt for at markere proteiner i cellen for deres ødelæggelse. Som en del af den nuværende forskning skabte forskere derivater af thalidomid. De var i stand til at vise, at disse stoffer påvirker ødelæggelsen af proteiner, der er ansvarlige for kræftcellernes overlevelse.
Måske har intet andet molekyle en så turbulent fortid som thalidomid. Det var hovedbestanddelen af et lægemiddel godkendt i mange lande i 1950'erne som et beroligende-hypnotisk middel. Det blev dog hurtigt klart, at gravide kvinder, der tog thalidomid, ofte fødte børn med alvorlige deformiteter.
Men i de seneste årtier har medicin igen sat store forhåbninger til det. Forskning har blandt andet vist, at det hæmmer væksten af blodkar og derfor potentielt er velegnet til at afskære tumorer fra deres næringsmedium. Så viste det sig også at være meget effektivt til behandling af myelomatose, ondartede tumorer i knoglemarven.
"Vi ved nu, at thalidomid kan kaldes en 'molekylær lim'," forklarer Dr. Xinglai Cheng fra Institut for Farmaceutisk Kemi ved Goethe-Universitetet i Frankfurt. "Det betyder, at den er i stand til at fange to proteiner og forbinde dem."
Dette er især interessant, fordi et af disse proteiner er en slags "mærkningsmaskine": det vedhæfter en utvetydig "TRASH"-mærke til et andet protein.
Thalidomid-derivater C5, C6 og C7 modificerer CRBN, "mærkningsmaskinen", så den kan binde til BCL-2. Således er BCL-2-molekylet mærket til nedbrydning - en mulig ny strategi til at bekæmpe kræft. Forfatter: Dr. Xinglai Cheng
Cellens affaldsbortskaffelsessystem genkender dette mærke: det griber det mærkede proteinmolekyle og makulerer det. "Det er denne mekanisme, der forklarer de forskellige virkninger af thalidomid," siger Cheng. "Afhængigt af hvilket protein der er mærket, kan dette føre til deformiteter under embryonal udvikling eller til ødelæggelse af maligne celler."
Denne mekanisme giver et stort medicinsk løfte, fordi kræftceller er afhængige af visse proteiner for at overleve. Hvis de systematisk kunne målrettes og makuleres, kunne sygdommen måske helbredes. Problemet er, at molekylær lim er ret ejendommelig.
En af dens bindingspartnere er altid en cellemarkeringsmaskine, eller i videnskabeligt sprog, en E3-ligase kaldet CRBN. Kun ganske få af de mange tusinde proteiner i kroppen kan være en anden partner - hvilke afhænger af limen.
"Så vi skabte en række thalidomidderivater," siger Cheng. "Vi undersøgte derefter, om de havde klæbende egenskaber, og i givet fald hvilke proteiner de var effektive mod." For at gøre dette tilføjede forskerne deres derivater til alle proteinerne i den dyrkede cellelinje. De observerede derefter, hvilke af disse proteiner der derefter blev nedbrudt i nærvær af CRBN.
"I processen identificerede vi tre derivater, der kunne mærke et cellulært protein, der er meget vigtigt for nedbrydning, BCL-2," forklarer Cheng. "BCL-2 forhindrer cellerne i at aktivere deres selvdestruktionsprogram, så hvis det mangler, dør cellerne."
BCL-2 har derfor længe været kræftforskningens fokus. Der findes endda allerede et lægemiddel mod leukæmi kaldet venetoclax, som reducerer effektiviteten af BCL-2 og dermed får de muterede celler til at selvdestruere.
"I mange kræftceller er BCL-2 i sig selv muteret. Som et resultat hæmmer venetoklax ikke længere proteinet," siger Cheng. "Vi var i stand til at vise, at vores derivater også markerer denne muterede form for nedbrydning. Derudover simulerede vores partnere ved Max Planck Institute for Biophysics interaktionen af thalidomidderivater med BCL-2 på computeren. Dette viste, at derivaterne binder til helt andre steder end venetoclax - et resultat, som vi senere også kunne bekræfte eksperimentelt."
Derudover testede forskerne deres stoffer på frugtfluer med kræftceller. Overlevelsesraten for fluer behandlet på denne måde var signifikant højere. Cheng advarer dog mod at blive for ophidset, fordi disse resultater stadig er grundforskning. "Selvom de viser, at de modificerede thalidomidmolekyler har et stort terapeutisk potentiale, kan vi endnu ikke sige, om de vil bevise sig i praksis på noget tidspunkt."
Forsøgsresultaterne blev offentliggjort i tidsskriftet Cell Reports Physical Science.