Zink-nanopartikler angriber kræftceller på den metaboliske front

Forskere fra Shenyang Pharmaceutical University (Kina) har offentliggjort en omfattende gennemgang af brugen af zinkbaserede nanomaterialer i kampen mod kræft i Theranostics, der afslører deres unikke virkningsmekanismer, succesfulde prækliniske eksempler og de største udfordringer på vejen til klinikken.

Hvorfor zink?

Kræftceller metaboliserer energi på en måde, der forbedrer aerob glykolyse og understøtter hurtig vækst. Dette skaber overskydende reaktive iltarter (ROS) og tvinger tumoren til at opbygge antioxidantforsvar, primært glutathion (GSH), som gør det muligt for den at overleve oxidativ stress.

Zn²⁺-ioner kan forstyrre denne tilpasning på flere niveauer:

• Blokerer nøgleenzymer i glykolysen (glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenase, laktatdehydrogenase) og enzymer i Krebs-cyklussen,
• De forstyrrer elektrontransportkæden i mitokondrier, hvilket øger elektronlækage og dannelsen af superoxidanioner.
• Øger ROS-niveauerne direkte gennem mitokondrielle iltreduktionsreaktioner og ved at hæmme metallothioneiner, som normalt binder Zn²⁺ og beskytter cellen mod oxidation thno.org.

Typer af nanomaterialer og deres egenskaber

Nanomateriale	Forbindelse	Funktioner af handling
ZnO₂	Zinkperoxid	Hurtig frigivelse af Zn²⁺ og ilt i surt tumormiljø; gasbehandling
ZnO	Zinkoxid	Fotokatalytiske og fototermiske effekter under lys; genererer ROS under laserbestråling
ZIF-8	Imidazolat-Zn	Smart pH-følsomt stillads til målrettet lægemiddelafgivelse; selvfrigivende Zn²⁺
ZnS	Zinksulfid	Forbedrer ultralyd (SDT) og fotodynamisk terapi ved at fremme lokal ROS-dannelse

Multimodale tilgange

1. Kemoterapi: Zinknanopartikler forbedrer penetrationen af kræftmedicin ved at beskadige membraner og undertrykke afgiftningsenzymer i tumoren.
2. Fotodynamisk terapi (PDT): Når ZnO og ZIF-8 nanopartikler bestråles, genererer de ROS, som dræber nærliggende tumorceller uden at skade sundt væv.
3. Sonodynamik (SDT): Ultralyd aktiverer ZnS-nanopartikler, hvilket udløser en ROS-kaskade og apoptose.
4. Gasbehandling: ZnO₂ nedbrydes i tumorens mikromiljø, frigiver ilt og reducerer hypoxi, hvilket øger følsomheden over for cytostatika.
5. Immunmodulering: Zn²⁺ aktiverer STING- og MAPK-signalvejene i dendritiske celler, hvilket forbedrer CD8⁺ T-lymfocytinfiltration og skaber antitumorhukommelse.

Prækliniske succeser

• I en model af tyktarmskarcinom undertrykte cisplatin-belastet ZIF-8 fuldstændigt tumorvækst hos mus uden systemisk toksicitet.
• Ved melanom resulterede kombinationen af ZnO-PDT og PD-1-hæmmer i fuldstændig regression af primære og fjerne lymfeknuder.
• ZnO₂-nanopartikler i kombination med H₂O₂-donorer inducerede et lokalt ROS-udbrud og vækststop i en østrogenafhængig brysttumor.

Problemer og udsigter

1. Sikkerhed og bionedbrydning: Det er nødvendigt at minimere ophobningen af ionisk zink i lever og nyrer og at sikre kontrolleret nedbrydning af nanopartikler.
2. Standardisering af syntese: ensartede protokoller og streng kontrol af partikelstørrelse, form og overflade er nødvendige for at kunne sammenligne resultaterne.
3. Målretning: PEG-SL- eller antistofbelægninger på overfladen til målrettet tumorlevering og RES-bypass.
4. Klinisk oversættelse: De fleste data er indtil videre begrænset til musemodeller; toksikologiske og farmakokinetiske studier i store dyr og fase I-forsøg i mennesker er nødvendige.

Forfatterne af gennemgangen bemærker, at succesen med zink-nanopartikler i prækliniske modeller i høj grad skyldes deres "multi-armede" virkning – samtidig forstyrrelse af tumorenergimetabolisme, øget oxidativt stress og aktivering af antitumorimmunitet. Her er nogle nøglecitater fra artiklen:

• "Zinknanopartikler er i stand til at angribe tumorer på tre fronter samtidigt – metabolisk, oxidativ og immun – hvilket gør dem til et unikt værktøj til kombinationsbehandlingsprotokoller," sagde Dr. Zhang, hovedforfatter af anmeldelsen.
• "Den største udfordring nu er at udvikle biokompatible belægninger og målrettede leveringssystemer, der vil undgå ophobning af zinkioner i sundt væv og sikre præcis aktivering i tumoren," tilføjer professor Li.
• "Vi ser et stort potentiale i at kombinere Zn-nanomaterialer med immunterapi: Deres evne til at forbedre STING-signalering og tiltrække cytotoksiske T-celler kan være et vigtigt skridt mod langsigtet kræftkontrol," siger studiets medforfatter, Dr. Wang.

Zink-nanomaterialer åbner nye grænser inden for onkologi, da de muliggør samtidig forstyrrelse af tumorenergimetabolismen, stigning i oxidativ stress og stimulering af immunresponset. Deres mangfoldighed og fleksibilitet i kombinationsbehandlingsregimer gør dem til et lovende værktøj til den næste generation af kræftbehandlinger.